Newsletter numero 41 del 01-08-2009
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Sommario
A seguito della pubblicazione sulla rivista Diabetologia dei quattro studi osservazionali sulla possibile correlazione tra insulina glargine ed insorgenza di cancro, (dei quali è possibile leggere la relativa sintesi in “SIF-Farmaci in evidenza” n. 40 del 15-07-2009) alcuni autori hanno espresso il loro parere al riguardo. Si riporta di seguito un sunto di un editoriale pubblicato su Diabetes Technology & Therapeutics e di un commento pubblicato su Lancet. Il 23 luglio scorso, inoltre, l’EMEA (www.emea.europa.eu), in seguito ad un’analisi approfondita dei quattro studi che hanno sollevato dubbi e incertezze sulla sicurezza della insulina glargine, ha dichiarato che allo stato attuale non è possibile confermare o escludere l’associazione tra glargine e cancro e che al momento non è necessario modificare la pratica prescrittiva. I risultati dei quattro studi sono infatti da ritenersi non conclusivi a causa dei loro limiti metodologici. Insulina glargine e cancro: una correlazione non comprovata Lo studio svedese ha confrontato gli utilizzatori della glargine con i pazienti sottoposti alle altre insuline, riscontrando un RR per tutte le neoplasie di 1,07 (0,91-1,27), che nega una differenza di rischio. Tuttavia, in un’analisi secondaria sul rischio di cancro al seno, negli utilizzatori della glargine è stato riscontrato un aumento del rischio di questa forma di neoplasia (RR 1,99; 1,31–3,03) quando questo analogo era usato da solo, ma non quando era associato ad altre insuline (RR 1,10; 0,77-1,56). Inoltre le pazienti che usavano solo la glargine presentavano una riduzione della mortalità per tutte le cause del 17%. Di fronte a questi dati contrastanti, gli autori dello studio hanno ipotizzato l’influenza di una fluttuazione random. Nello studio scozzese è stato riscontrato un aumento di neoplasie negli utilizzatori della glargine (HR 1,02; 0,77-1,36). Prendendo spunto dallo studio svedese, in un’analisi secondaria è stato calcolato il tasso di cancro al seno associato alla glargine rispetto alle altre insuline, riscontrando un HR di 3,39 (1,46–7,85), basato tuttavia su 6 eventi riscontrati solo nel gruppo glargine. In questo sottogruppo è stato osservato anche un aumento del rischio totale di cancro (HR 1,55; 1,01–2,37), concludendo che l’analisi osservazionale degli effetti di un farmaco non può sostituire i trial randomizzati, non potendo escludere un allocation bias. Nello studio inglese, rispetto alla metformina è stato riscontrato un aumento del rischio di cancro sia con i principi attivi ad azione secretagoga che con l’insulina. L’HR aggiustato per il rischio di cancro per tutti i regimi di insulina era di 1,42 (1,27–1,60), mentre non c’era differenza tra insulina umana al basale vs la glargine da sola (1,24; 0,90–1,70). Rispetto alla metformina, la terapia insulinica aumentava il rischio di cancro colorettale e pancreatico, ma non influenzava quello al seno o alla prostata. Insulina glargine e cancro: un allarme ingiustificato Conflitto di interesse:gli autori dell’editoriale e del commento dichiarano di aver ricevuto grant da parte di diverse ditte farmaceutiche, alcune delle quali produttrici di farmaci antidiabetici compresa l’insulina glargine. Parole chiave: insulina glargine, cancro, editoriale/commento. Riferimenti bibliografici
L’end point renale composito era costituito da: primo ricorso alla dialisi, trapianto renale o raddoppio della creatinina serica o decesso; sono state anche registrate le variazioni del tasso di filtrazione glomerulare (GFR), l’UACR (urinary albumin–creatinine ratio) e la progressione della proteinuria (definita come nuova insorgenza di micro- o macroproteinuria). Sono stati arruolati (tra il novembre 2001 ed il maggio 2004) 5926 pazienti di età ≥55 anni intolleranti agli ACE-inibitori e con diagnosi di malattia coronarica, cerebrovascolare, vascolare periferica o diabete con danno degli organi bersaglio. L’intolleranza agli ACE-inibitori è stata definita come interruzione di un farmaco appartenente a questa classe per un motivo documentato, soprattutto tosse (88,2%), ipotensione sintomatica (4,1%), angioedema (1,3%) e disfunzione renale (1%). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere telmisartan 80 mg/die (n=2954) o placebo (n=2972) più un trattamento standard e monitorati dopo 6 settimane, 6 mesi ed in seguito ogni 6 mesi per una media di 56 mesi. Ad ogni visita, sono state raccolte informazioni su eventi avversi (dialisi compresa), aderenza al trattamento ed outcome. La creatininemia è stata misurata durante il periodo di run-in, a 6 settimane dalla randomizzazione, dopo 2 anni ed al termine dello studio, mentre l’UACR è stato misurato durante il periodo di run-in, a 2 anni ed alla penultima visita prima della conclusione dello studio. Un valore di UACR compreso tra 3,4 e 33,9 mg/mmol è stato definito come microalbuminuria, mentre un valore >33,9 mg/mmol (circa 300 mg/g creatinina) come macroalbuminuria. Al basale, le caratteristiche dei pazienti erano simili tra i 2 gruppi. Pochi pazienti (49 [0,8%]) avevano un GFR stimato (eGFR) <30 mL/min per 1,73 m2; la microalbuminuria (UACR ≥3,4 <33,9 mg/mmol) era presente in 559 pazienti (10,3%), la macroalbuminuria in 78 pazienti (1,44%). L’incidenza dell’outcome composito di dialisi e raddoppio della creatininemia è stata simile tra telmisartan e placebo (1,96% vs 1,55%; HR 1,29 [IC 95% 0,87-1,89]; p=0,20). Il raddoppio dei livelli di creatininemia è risultato più frequente con telmisartan rispetto a placebo (1,9% vs 1,21%), soprattutto in pazienti con livelli basali di creatinina <89 μmol/L. L’outcome composito di dialisi, raddoppio della creatinina o decesso non differiva significativamente tra telmisartan e placebo (14,0% vs 12,8%; HR 1,10 [0,95-1,26]; p=0,93); comunque il numero di casi di decesso per cause renali non era noto. Il rischio di microalbuminuria e/o macroalbuminuria di nuova insorgenza nel corso del trial è risultata più bassa con telmisartan rispetto a placebo (11,4% vs 14,8%; RR 0,77 [0,67-0,88]; p=0,001). Tra i pazienti con microalbuminuria al basale (559 totale [286 trattati con telmisartan e 273 con placebo]), il 9,8% nel gruppo telmisartan e il 17,9% nel gruppo placebo sono andati incontro a progressione verso macroalbuminuria (RR 0,58 [0,36-0,92]; p=0.018). Durante il follow-up, l’eGFR si è ridotto di più con telmisartan che con placebo, soprattutto nelle prime 6 settimane del trial. Dopo 6 settimane, nel gruppo telmisartan si è verificato un’ulteriore riduzione significativa, seppur limitata, dell’eGFR. Le modeste variazioni iniziali dell’eGFR sono state correlate alle variazioni della pressione sistolica verificatesi nello stesso intervallo temporale: maggiore è stata la riduzione della pressione arteriosa, maggiore è stata la riduzione dell’eGFR, senza però influenzare decessi od outcome composito. Rispetto al placebo, telmisartan ha ridotto l’escrezione urinaria di albumina e la progressione da micro- a macroalbuminuria. Questa riduzione si è associata ad un’iniziale riduzione di eGFR e pressione arteriosa. La riduzione di UACR è generalmente considerata utile per il rene, ma la riduzione nell’escrezione urinaria di albumina in soggetti con un livello basale al di sotto della soglia della macroalbuminuria può non essere un surrogato di altre misure di funzionalità renale, almeno oltre i 5 anni. La riduzione di UACR è stata associata ad una riduzione di eGFR e potrebbe essere niente di più che una conseguenza di quest’ultima. Telmisartan ha aumentato l’incidenza dell’outcome renale secondario nei sottogruppi senza uno specifico rischio renale (pazienti con normale escrezione di albumina ed eGFR >60 mL/min per 1,73 m2), ma sembrava avere un effetto positivo sull’outcome renale secondario nei sottogruppi a più alto rischio renale (pazienti con albuminuria elevata e con basso eGFR). Tuttavia, anche in un trial ampio come il TRANSCEND, i risultati dei sottogruppi dovrebbero essere interpretati con grande cautela ed essere considerati solo come spunto per generare delle ipotesi. Questo studio ha diversi limiti: i criteri di inclusione si basavano solo sul rischio cardiovascolare, la creatininemia è stata misurata localmente, senza l’identificazione di uno standard specifico ed in caso di riscontro di valori elevati, non è stata richiesta una misura di conferma. Il raddoppio della creatininemia si è verificato soprattutto in pazienti con eGFR normale o con bassi livelli di creatininemia al basale quindi pochi partecipanti sono arrivati ad una malattia renale allo stadio finale; tuttavia non si hanno informazioni sugli esiti verificatisi dopo un periodo più lungo. Lo studio inoltre non ha previsto un periodo di washout, che avrebbe potuto permettere di stabilire se le piccole riduzioni di eGFR con telmisartan fossero legate al blocco continuato del sistema renina-angiotensina e se tale effetto fosse reversibile o indicativo di un danno strutturale del rene.
L’editoriale di accompagnamento sottolinea come il dato più interessante dello studio sia l’escrezione dell’albumina urinaria. Telmisartan ha ridotto significativamente il rischio di albuminuria, ma il meccanismo di questo effetto potrebbe essere stato emodinamico perché associato ad un’iniziale riduzione di eGFR e pressione arteriosa. La riduzione dell’albuminuria non è stata associata ad una minore progressione della malattia renale e nei pazienti con patologia vascolare la microalbuminuria non è un valido marker surrogato di successivo deterioramento della funzionalità renale. Secondo il TRANSCEND gli ARB non hanno effetti renali clinicamente importanti ed i pazienti arruolati erano a basso rischio di malattia renale con progressione a lungo termine. Conflitto di interesse:lo studio è stato finanziato da una ditta farmaceutica. Diversi autori hanno dichiarato potenziali conflitti di interesse con varie ditte farmaceutiche. Parole chiave: telmisartan, microalbuminuria, RCT. Riferimenti bibliografici
I pazienti sono stati seguiti con visite semestrali per almeno 4 anni e sono stati randomizzati a candesartan 16 mg/die (incrementabili a 32 mg/die dopo un mese dall’inclusione) o a placebo (Sjolie AK et al. Lancet 2008; 372: 1385-93; Chaturvedi N et al. Lancet 2008; 372: 1394-402) . L’80,6% dei pazienti inclusi ha raggiunto la dose di 32 mg/die di candesartan. Nel complesso, una percentuale sovrapponibile di pazienti sia nel gruppo candesartan (12%) che nel gruppo placebo (13%) ha sviluppato microalbuminuria. L’Hazard Ratio non aggiustato per il candesartan era di 0.95 (CI 95% 0.75-1.16, p=0.60), senza nessuna variazione significativa dopo l’aggiustamento per alcune covariate chiave quali pressione arteriosa e durata dello studio. Il tasso medio di escrezione renale di albumina non differiva tra i gruppi, a prescindere dal periodo di follow-up considerato. L’analisi separata degli studi ha dato risultati sovrapponibili. Infatti, il numero di pazienti che ha sviluppato microalbuminuria non differiva significativamente tra i gruppi in nessuno degli studi, a prescindere dalle precedenti terapie antipertensive. Da rilevare che il numero dei pazienti trattati con altri farmaci che agiscono bloccando il sistema renina-angiotensina era superiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo candesartan (396 vs 275, p<0,001). L’outcome primario non è stato comunque influenzato dall’utilizzo in aperto di questi farmaci, sia dopo l’aggiustamento per questa covariata che l’esclusione di questi pazienti dall’analisi. Infine gli eventi avversi erano quantitativamente simili in tutti i gruppi di tutti e tre gli studi.
Tra i diversi limiti dell’analisi, quello più significativo consiste nel fatto che gli studi analizzati non erano stati disegnati per valutare outcome renali. Inoltre, il tasso di microalbuminuria negli studi DIRECT è risultato di molto inferiore a studi precedentemente pubblicati, in particolare in pazienti con diabete di tipo 1 (Coonrod BA et al. Diabetes Care 1993; 16: 1376-83; Rudberg S et al. Diabetologia 1993;36: 1309-14; Rossing P et al. Diabetes Care 2002; 25:859-64; Gall MA et al. BMJ 1997; 314: 783-8). L’editoriale di accompagnamento allo studio critica l’accorpamento di pazienti con differenti problemi clinici quali i pazienti con diabete di tipo 1 e di tipo 2. Inoltre, vista la bassa incidenza della microalbuminuria sia nel gruppo placebo che nel gruppo candesartan, il number needed to treat (NNT) potrebbe essere insostenibilmente alto. Inoltre, viene criticata la scelta di permettere l’uso di altri inibitori del sistema renina angiotensina nel gruppo placebo, che potrebbe aver ulteriormente ridotto la possibilità di trovare un effetto positivo da parte del candesartan. Conflitto di interesse: gli studi DIRECT sono stati finanziati da Astra Zeneca e Takeda. Parole chiave: candesartan, microalbuminuria, studi DIRECT. Riferimenti bibliografici
Alcuni studi hanno dimostrato un aumento del rischio di carcinoma ovarico nelle donne in età postmenopausale che fanno uso di terapia ormonale (TO). È stato inoltre evidenziato che il rischio di tumori alle ovaie potrebbe risultare superiore in seguito all’assunzione di estrogeni rispetto alle terapie combinate estro-progestiniche. I dati risultano controversi per ciò che concerne gli effetti differenziali di formulazioni, regimi terapeutici e vie di somministrazione. È stato ipotizzato, ad esempio, che, rispetto alla terapia combinata continuativa, il trattamento ciclico potrebbe essere associato ad un rischio maggiore di carcinonoma ovarico. Non esistono inoltre dati di confronto dei possibili rischi associati a terapie estrogeniche vaginali o transdermiche ed estro-progestiniche orali. Al fine di determinare la relazione esistente tra i diversi tipi di TO e l’incidenza di cancro alle ovaie, è stato condotto uno studio su un’ampia coorte di donne in perimenopausa o postmenopausa residenti in Danimarca. Lo studio prospettico era basato sull’osservazione di una popolazione costituita da tutte le donne di età compresa tra 50 e 79 anni incluse nel registro nazionale danese DaHoRS (Danish Sex Hormone Register Study) nel periodo 1 gennaio 1995 - 31 dicembre 2005. Il registro, istituito al fine di valutare l’influenza delle TO sui rischi di patologie cardiovascolari e diverse neoplasie femminili, è stato collegato ad altri 7 registri nazionali, tra i quali il National Register of Medicinal Product Statistics che comprende i dati di prescrizione, il National Cancer Register ed il Pathology Register, contenenti, rispettivamente, i casi di cancro e gli esami istologici. Le partecipanti allo studio sono state quindi seguite tramite record-linkage ottenendo un follow-up per gli eventi di interesse. Dal 1995 al 2005, lo studio ha incluso una popolazione di 909.946 donne in perimenopausa o postmenopausa. Durante un follow-up medio di 8 anni (7,3 milioni anni-persona), sono stati individuati 3068 casi incidenti di carcinoma ovarico, di cui 2681 carcinomi epiteliali. Alla fine del follow-up, il 63% delle donne non assumeva più la TO, il 22% la aveva assunta nel passato, il 9% era ancora in trattamento. Nelle utilizzatrici correnti il rischio di carcinoma ovarico non differiva significativamente in funzione dell’aumento della durata della TO. Nelle donne che avevano impiegato la TO nel passato è stato evidenziato che il rischio di carcinoma epiteliale rimaneva più elevato fino a due anni dall’interruzione della terapia e si riduceva successivamente [RR 1,22 per 0-2 anni (1,02-1,46); 0,98 per >2-4 anni (0,75-1,28); 0,72 per > 4-6 anni (0,50-1,05); 0,63 per >6 anni (0,41-0,96)]. Gli autori riconoscono alcuni limiti dello studio relativamente alla impossibilità di reperire informazioni sull’età di insorgenza della menopausa delle partecipanti e l’uso pregresso di contraccettivi orali. Le donne con menopausa precoce naturale tendono ad usare più facilmente terapie ormonali rispetto alle donne con menopausa tardiva. Poiché la menopausa precoce o l’uso pregresso di contraccettivi orali riducono il rischio di carcinoma ovarico, i risultati dello studio potrebbero essere stati lievemente sottostimati.
Parole chiave: terapia ormonale, carcinoma ovarico, studio di coorte. Conflitto di interesse: alcuni autori hanno ricevuto finanziamenti da ditte farmaceutiche. Riferimento bibliografico
Il trial FAMOUS è stato disegnato per valutare l’efficacia della famotidina alla dose standard di 20 mg/2 volte die rispetto a placebo nella prevenzione dell’ulcera gastrica e duodenale e dell’esofagite erosiva in pazienti in trattamento con aspirina a basso dosaggio (75-325 mg/die) come protezione vascolare. Lo studio, RCT di fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli, placebo controllato, ha arruolato pazienti del Crosshouse Hospital, Regno Unito, di età ≥18 anni, eleggibili con indicazioni per il trattamento antitrombotico con aspirina quali angina, precedente infarto del miocardio (nelle 12 o più settimane prima del reclutamento), patologie cerebrovascolari, diabete o malattia vascolare periferica. Le analisi sono state condotte in una popolazione intention to treat (ITT), cioè sono stati inclusi i pazienti che avevano ricevuto almeno una prescrizione del farmaco in studio. L’end point primario era la formazione di nuove ulcere (≥3 mm) nello stomaco o nel duodeno o l’insorgenza di esofagite erosiva nelle 12 settimane successive alla randomizzazione. Dei 404 pazienti randomizzati, il 68.6% era di sesso maschile con un età media di 63 anni. In totale, 82 pazienti, 33 trattati con famotidina e 49 con placebo, non sono stati sottoposti all’esame endoscopico finale pertanto si suppone che abbiano avuto risultati normali negli esami precedenti. La percentuale di pazienti che ha sviluppato ulcera peptica di qualunque dimensione o esofagite erosiva, o entrambi, è risultata inferiore nel gruppo trattato con famotidina rispetto al placebo (5.4% rispetto 32.5%; OR 0.12; 95% CI 0.06-0.23; p<0.0001). Per quanto riguarda l’end point primario, alla 12° settimana l’incidenza di ulcera gastrica è stata del 3.4% nel gruppo famotidina rispetto al 15% del braccio placebo (OR 0.20; 0.09-0.47; p=0.0002) mentre quella di ulcera duodenale dello 0.5% con famotidina rispetto a 8.5% con placebo (OR 0.05; 0.01-0.40; p=0.0045). L’esofagite erosiva è stata osservata nel 4.4% dei trattati con famotidina rispetto al 19% del gruppo placebo (OR 0.20; 0.09-0.42; p<0.0001), rispettivamente. Sono stati registrati meno eventi avversi nel gruppo trattato con famotidina rispetto a placebo (9 vs 15); 4 pazienti nel gruppo del placebo sono stati ricoverati in ospedale con un’emorragia del tratto gastrointestinale superiore. Un altro comune evento avverso è stato l’angina di cui sono stati registrati 2 casi nel gruppo trattato con famotidina e 4 nel gruppo placebo. Infine è stata testata anche la presenza di eventuali interazioni tra famotidina e clopidogrel ma non è stato rilevato alcun aumento degli eventi avversi in seguito alla co-somministrazione dei due farmaci; 5/9 pazienti in terapia con clopidogrel e con famotidina hanno presentato eventi avversi rispetto a 6/15 del braccio placebo. Nonostante questo studio non sia stato strutturato per valutare le complicanze da ulcera grave, è importante notare che tutti i casi di sanguinamento intestinale si sono manifestati nel gruppo trattato con placebo. Accanto al suo effetto ulcerogeno, l’aspirina possiede un’attività antipiastrinica che potrebbe aggravare il potenziale sanguinamento causato dal danno della mucosa gastrointestinale. Tuttavia, non sono state evidenziate interazioni tra famotidina e clopidogrel; questo dato potrebbe essere dovuto dalle piccole dimensioni del trial o dal fatto che il metabolismo della famotidina associata a clopidogrel è differente da quello degli inibitori di pompa associati a clopidogrel.
L’editoriale di accompagnamento sottolinea che mentre i FANS causano ulcere che successivamente sanguinano, l’aspirina potrebbe provocare sanguinamento da ulcere che sono state generate in precedenza con modalità diverse, quali infezione da H. Pylori. Pertanto le evidenze suggeriscono che l’eradicazione dell’H. Pylori potrebbe essere sufficiente a prevenire il sanguinamento dell’ulcera negli utilizzatori di aspirina. Questa semplice strategia è importante e meriterebbe delle risposte attraverso studi mirati. Nello stesso tempo, la famotidina sembra essere una valida alternativa agli inibitori di pompa protonica. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da Astellas, AstraZeneca, Merck e Yamanouchi. Parole chiave: famotidina, ulcera gastrica e duodenale, RCT.
Il carcinoma della pelle a cellule squamose (CCS), una delle principali forme di tumore della pelle non melanoma (NMSC), è tra le neoplasie più comuni tra i bianchi di origine europea; la sua incidenza sembra essere aumentata drammaticamente negli ultimi decenni. I tassi di incidenza di CCS sono più alti negli uomini che nelle donne; tuttavia, negli ultimi anni, il tasso di crescita di questa neoplasia risulta essere maggiore nelle donne rispetto agli uomini (235% negli uomini e 350% nelle donne tra 1979-1980 e 1993-1994). Gli steroidi sessuali sono stati ampiamente studiati come fattori di rischio per un certo numero di tumori nelle donne, in particolare agli organi riproduttivi, compresi seno, endometrio, ovaio e cervice. A differenza di questi altri tipi di tumore, la relazione tra NMSC e contraccettivi orali (CO) non è stata accuratamente esaminata. Sono stati individuati i nuovi casi di CCS verificatisi tra i residenti nel New Hampshire attraverso una rete di dermatologi e laboratori di patologia, comprese le regioni confinanti. Il primo periodo di studio ha compreso le diagnosi tra il 1° luglio 1993 e il 30 giugno 1995 (serie 1); sono stati incluse inoltre anche le diagnosi tra il 1° luglio 1997 e il 30 marzo 2000 (serie 2). I criteri di inclusione comprendevano i residenti nel New Hampshire al momento della diagnosi, di età 25-74 anni al momento della diagnosi, con un numero di telefono elencato e in grado di parlare inglese. I partecipanti sono stati dettagliatamente intervistati a casa loro da un intervistatore preparato. Le domande hanno indagato sulla sensibilità della pelle, la pigmentazione, l’istruzione, lo stato civile, la storia riproduttiva, e l'uso di CO. Le domande sulla sensibilità e sulla pigmentazione della pelle includevano reazioni al primo forte sole estivo (solo abbronzatura, leggera scottatura, scottatura), reazioni cutanee per ripetute esposizioni al sole (abbronzatura profonda, moderata, mite e desquamazione, macchiolina o nessuna abbronzatura), colore dei capelli, degli occhi e della pelle auto-riportati, e il numero di nei sulla schiena. Per l'esposizione al sole, i partecipanti hanno indicato le loro abitudini di esposizione al sole e, per ogni periodo di tempo, anche la quantità di tempo trascorso al sole, comprese le ore di punta, la distinzione tra l'inverno e l'estate, le attività ricreative all'aria aperta e il numero di scottature gravi. Le domande sull’uso di CO includevano la durata di utilizzo (come numero totale di anni e mesi di assunzione) e i tempi di utilizzo (ad esempio, il tempo dall’ultima assunzione). Un totale di 265 casi di CCS e 306 controlli sono stati intervistati e il 99% di questi (263 CCS e 303 controlli) ha risposto riguardo l’assunzione di CO. Data la prevalenza della malattia tra i bianchi, l’analisi è stata circoscritta ai bianchi, per un totale di 261 casi di CCS e 298 controlli. La frequenza dei casi di CCS che hanno sempre assunto CO è stato leggermente superiore a quella dei controllo (44,4%; controlli: 43,3%).
Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: carcinoma a cellule squamose, contraccettivi orali, studio di popolazione.
Le reazioni avverse (ADR) più comuni alle statine si manifestano a livello muscolare e comprendono rabdomiolisi, mialgia e dermatopolimiosite. Altri eventi che possono caratterizzare il trattamento con questi farmaci e con altri ipolipemizzanti, quali i fibrati, comprendono la disfunzione erettile. La relazione tra l’esposizione alle statine e la disfunzione erettile non è stata chiaramente stabilita anche se diversi report hanno descritto casi di disfunzione erettile durante la terapia con statine. Questo studio caso/non caso condotto tra Gennaio 1985 e Dicembre 2006, ha valutato l’associazione tra l’esposizione alle statine e l’insorgenza di disfunzione erettile utilizzando il French Pharmacovigilance System Database che comprende tutte le ADR riportate ai Centri Regionali Francesi di Farmacovigilanza. Nel database sono stati inseriti tutti i casi di ADR indipendentemente dalla causalità e dal livello di gravità. Sono state incluse nell’analisi tutte le statine disponibili in Francia durante il periodo di riferimento (pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina e rosuvastatina). Cerivastatina è stata esclusa a causa del breve periodo di commercializzazione. Il metodo caso/non caso valuta la disproporzionalità della combinazione tra un farmaco e una particolare reazione avversa in un database di Farmacovigilanza. In questo studio, i casi sono stati definiti come tutte le segnalazioni relative ad almeno un’ADR di interesse (impotence, erectile dysfunction e dyserection) e i non casi come tutte le altre segnalazioni di ADR. L’esposizione è stata considerata come la presenza del farmaco di interesse (statine) nella segnalazione, a prescindere dal fatto che il farmaco fosse indicato come sospetta causa della ADR oppure no. Durante il periodo in studio, il sistema di farmacovigilanza francese ha raccolto un totale di 110.685 segnalazioni spontanee, delle quali 482 (0.43%) associate a disfunzione erettile indotta dal farmaco. La frequenza di ipertensione arteriosa era significativamente maggiore in pazienti che avevano sviluppato disfunzione erettile rispetto a quelli che non avevano sviluppato tale disturbo (aROR 1.5, 95% CI 1.2-1.9). Sul totale delle segnalazioni spontanee selezionate per l’analisi, l’esposizione alle statine è stata identificata in 4471 casi (4%). Di questi, 51 casi (1.1%) sono stati associati a disfunzione erettile. Sui 106.214 casi non esposti alle statine, sono stati individuati 431 (0.4%) casi di disfunzione erettile (p <0.0001). Il tempo medio all’insorgenza di disfunzione erettile dopo l’inizio del trattamento con statine, noto per 19 casi, è stato di 62 giorni (mediana 29 giorni). Nel 56.9% dei casi, la risoluzione dell’evento è stata osservata in seguito alla sospensione della statina, e il rechallenge è stato positivo in 5 casi. L’associazione è stata statisticamente significativa per tutte le statine (aROR 2.4, 95% CI 1.8–3.3), la simvastatina (aROR 2.6, 95% CI 1.6–4.1), l’atorvastatina (aROR 3.4, 95%CI 2.1-5.4) e la rosuvastatina (aROR 7.1, 95% CI 2.6–19.4) [p < 0.001 per tutte le associazioni] ma non per la pravastatina (aROR 1.5, 95% CI 0.8–2.8) e la fluvastatina (aROR 1.8, 95% CI 0.4–7.4). Non è stata individuata nessuna relazione tra disfunzione erettile e dose giornaliera o durata dell’esposizione alle statine. Molti fattori possono spiegare le difficoltà di valutazione della relazione tra l’esposizione alle statine e lo sviluppo di disfunzione erettile: a) la disfunzione erettile è comunemente associata ad aterosclerosi dei vasi del pene; b) più del 50% degli uomini che frequentano cliniche per disturbi cardiovascolari presentano disfunzione erettile di vario grado precedenti l’inizio della terapia con statina; c) molti farmaci utilizzati per prevenire i rischi correlati all’aterosclerosi (β-bloccanti, diuretici tiazidici o ACE-inibitori) rappresentano fattori di rischio noti per la disfunzione erettile. Nonostante ciò, la disfunzione erettile rimane un’ADR sotto-segnalata perché spesso i pazienti non lamentano spontaneamente il disagio e i medici non fanno domande ai pazienti sulla loro funzione sessuale. La disfunzione erettile è stata riportata anche con altri farmaci ad attività ipolipidemizzante, quali i fibrati. Sono stati suggeriti meccanismi per spiegare questo evento raro: 1) la riduzione dei livelli di colesterolo potrebbe ripercuotersi sulla sintesi di testosterone e sulla libido; 2) nell’ipercolesterolemia familiare il recettore delle lipoproteine a bassa densità non funziona in maniera ottimale e rende le cellule di Leydig più dipendenti nella sintesi ‘de novo’ di colesterolo; 3) lipofilicità della statina: simvastatina è altamente lipofila e quindi potrebbe agire a livello centrale o indurre neuropatia periferica nei nervi del pene. I risultati di questo studio hanno mostrato che il rischio di disfunzione erettile può essere minore con pravastatina, per la sua minor lipofilicità rispetto alle altre statine.
Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.
È noto che i pazienti depressi durante le prime settimane di un trattamento con antidepressivi (AD), dovrebbero essere monitorati attentamente a causa dell’aumento temporaneo del rischio di suicidio. La popolazione in studio era costituita da tutti i nuovi utilizzatori di antidepressivi che dal 1999 al 2003 avevano ricevuto una prescrizione rimborsata. Sono stati esclusi i soggetti che non erano stati trattati nei cinque anni precedenti. Sono stati identificati i 10 farmaci più frequentemente utilizzati e i soggetti che utilizzavano solo una categoria di farmaci sono stati assegnati al rispettivo gruppo. La popolazione inclusa nello studio consisteva di 258.417 soggetti di età ≥10 anni, pari a 745.737 anni/persona. Durante il trattamento antidepressivo la mortalità da tutte le cause è stata più bassa rispetto a quella rilevata in assenza di terapia; la mortalità era più bassa sia nel gruppo che assumeva un qualsiasi antidepressivo sia in quello che non li assumeva rispetto a quello trattato con una sola categoria di farmaci. Dopo aggiustamento per le variabili basali, è stato osservato un aumento del RR per la paroxetina da un valore di 0,12 (95% CI 0,09-0,16) a 0,22 (0,17-0,29) e una riduzione per la mianserina il cui RR è variato da 0,44 (0,31-0,62) a 0,14 (0,10-0,21). L’uso corrente di un qualsiasi antidepressivo è stato associato ad un RR inferiore di suicidio pari a 0,63 (0.53-0.75) rispetto all’impiego di “una sola prescrizione”. L’uso corrente di SSRI è stato correlato ad una mortalità per suicidio più bassa rispetto al gruppo “una sola prescrizione” (RR 0,47, 0,38-0,59) e al gruppo che non assumeva antidepressivi. La mortalità da tutte le cause era due volte maggiore negli uomini rispetto alle donne e il 19% più elevata tra la popolazione non sposata rispetto a quella sposata (14-23%).
Gli autori sottolineano diversi limiti dello studio correlati prevalentemente alla sua natura osservazionale: informazioni non del tutto dettagliate sulle caratteristiche socio-economiche dei pazienti, sui trattamenti e sull’ospedalizzazione. Conflitto di interesse: alcuni autori hanno avuto in passato rapporti di collaborazione con diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: antidepressivi, mortalità/suicidio, studio di coorte. Riferimento bibliografico
Gli effetti a breve termine dei warning del 2003 della FDA sull’aumento del rischio di comportamenti suicidari nella popolazione pediatrica in seguito al trattamento con gli SSRI sono stati una riduzione delle diagnosi di depressione e, nei nuovi casi diagnosticati, una riduzione della prescrizione di antidepressivi, senza un corrispondente aumento di psicoterapia o di terapie farmacologiche alternative. In questo lavoro vengono presi in esame gli effetti a lungo termine dei warning della FDA sull’aumento del rischio suicidario in età pediatrica e nei giovani in trattamento con SSRI. Secondo gli autori, la forza del loro lavoro risiede in alcuni parametri scelti per questa analisi e cioè: 1) lo studio è stato condotto in una coorte di pazienti con un primo episodio di depressione e con la prima prescrizione di antidepressivi; 2) sono stati valutati gli effetti dei warning della FDA sui modelli di cura sia per i bambini e i giovani adulti sia paragonati sui gruppi non coinvolti (adulti); 3) è stato esaminato il periodo dal 1999 al 2007 che permette di valutare l’entità e la persistenza dell’effetto. è stato utilizzato il database PHARMetrics Patient Centric, il più ampio database nazionale longitudinale in ambito sanitario, che comprende i dati di 55 milioni di pazienti. Inizialmente sono stati identificati i pazienti con un primo episodio di depressione. L’episodio depressivo è stato classificato in accordo con il National Committee for Quality Assurance Health Plan and Employer Data and Information Set. I risultati hanno dimostrato che dal 1999 al 2004 l’incidenza di episodi di depressione diagnosticati è aumentata in modo stabile, con qualche fluttuazione in ciascuna coorte esaminata. Dopo il 2004, il trend nazionale osservato per i casi pediatrici è significativamente diminuita, con un riduzione in seguito al warning della FDA che ha portato il numero di diagnosi del 2007 ad un numero simile a quello del 1999 (3.2/1000 nel 1999, 3.5/1000 nel 2007). Per quanto riguarda i giovani adulti e gli adulti, la stima attesa in base all’andamento nei 5 anni precedenti il warning era di 15.6/1000 nei giovani adulti e 20.3/1000 negli adulti, mentre l’incidenza osservata nel 2007 è stata, rispettivamente, 9.6/1000 nei giovani adulti e 12.4/1000 negli adulti. È stata poi misurata la percentuale di nuovi episodi diagnosticati da ciascuna figura sanitaria prima e dopo l’alert della FDA: prima del 2003 l’aumento progressivo delle diagnosi era soprattutto a carico dei pediatri e dei medici non psichiatri. Successivamente, sia i pediatri che i medici non psichiatri hanno significativamente diminuito le diagnosi di depressione: la stima per i medici non psichiatri è stata di circa il 44% minore di quanto atteso, con una riduzione significativa nella coorte dei giovani adulti (37%) e degli adulti (29%). Le figure sanitarie non mediche in ambito psichiatrico erano le uniche che hanno dimostrato un aumento della diagnosi, anche nel periodo post-alert. Per quanto riguarda le prescrizioni di SSRI entro 30 giorni da un episodio depressivo, nel periodo post-warning è stata osservata una riduzione del 10% nella coorte pediatrica e del 15% nella coorte degli adulti. I medici non psichiatri hanno ridotto le loro prescrizioni di SSRI di circa il 40% rispetto alla stima per la coorte pediatrica, del 30% nella coorte di giovani adulti e del 25% per gli adulti. Da questo punto di vista è stato raggiunto uno degli scopi dell’avvertimento FDA e cioè la riduzione del consumo di SSRI soprattutto in età pediatrica e nei giovani adulti, effetto che si è dimostrato sostanziale e persistente. Tuttavia, si è verificato anche un effetto non desiderato e cioè la riduzione delle prescrizioni di SSRI nella coorte di pazienti adulti, ai quali non era rivolto l’alert della FDA. Infine, è stato osservato un piccolo ma significativo aumento del tasso di nuovi casi in soggetti adulti che hanno seguito almeno una seduta di psicoterapia entro 180 giorni dalla diagnosi, mentre non sono state osservate modifiche nell’uso di terapie farmacologiche in alternativa agli antidepressivi.
Conflitto di interesse: alcuni autori dichiarano di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: antidepressivi, warning FDA, depressione. Riferimenti bibliografici
Bevacizumab (*), anticorpo monoclonale contro il VEGF, è stato il primo inibitore dell’angiogenesi approvato dall’FDA per il trattamento in prima linea del cancro metastatico del colon-retto in associazione alla chemioterapia con fluorouracile. Il VEGF ha un ruolo cruciale nella crescita, progressione e metastatizzazione tumorale e l’efficacia clinica del bevacizumab è stata successivamente dimostrata anche per altre neoplasie (carcinoma renale metastatico; carcinoma della mammella metastatico; carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato). L’obiettivo di questa metanalisi di RCT era valutare il rischio di perforazione gastrointestinale associato al trattamento con questo antineoplastico attraverso una ricerca bibliografica in PubMed nel periodo gennaio 1966-luglio 2008; inoltre sono stati considerati anche gli abstract presentati ai convegni dell’American Society of Clinical Oncology tra gennaio 2000 e luglio 2008. La metanalisi ha incluso 17 studi randomizzati di cui 3 di fase II e 14 di fase III. Cinque trial erano in doppio cieco e controllati versus placebo; 2 trial avevano il placebo come controllo e i rimanenti avevano controlli attivi. I dati disponibili per l’analisi erano relativi a 6490 trattati con bevacizumab durante i 17 trial inclusi. L’incidenza di perforazione gastrointestinale variava dallo 0% al 1,5%, con la maggiore incidenza nei trial condotti in pazienti con tumore a cellule renali e la più bassa nei pazienti con carcinoma mammario. Le perforazioni gastrointestinali associate al trattamento con bevacizumab potrebbero essere attribuite a fattori di rischio noti come l'uso di agenti chemioterapici o steroidi, alla neoplasia di base, ulcere peptiche o diverticolite. Dall’analisi sembra che il rischio di perforazioni gastrointestinali con bevacizumab sia dose-dipendente: il rischio relativo con bevacizumab a basse dosi (2,5 mg/kg a settimana) era di 1,61 (0,76–3,38, p=0,21; 8 trial) mentre con il farmaco ad alte dosi (5 mg/kg a settimana) è stato di 2,67 (1,14-6,26, p=0,024; 10 trial). Il reale contributo del bevacizumab nello sviluppo della perforazione gastrointestinale è difficile da valutare anche a fronte del fatto che i singoli trial non sono stati disegnati per rilevare una correlazione significativa tra i due fattori.
(*) In Italia bevacizumab è attualmente autorizzato, in combinazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine, per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon e del retto; in combinazione con paclitaxel, per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico; in aggiunta a chemioterapia a base di platino, per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o in ricaduta, con istologia a predominanza non squamocellulare; in combinazione con interferone alfa-2a, per il trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico. Nell’editoriale di accompagnamento, che sottolinea l’efficacia del bevacizumab in termini di miglioramento della sopravvivenza o ritardo della progressione di malattia in diversi tumori solidi avanzati, viene posto l’accento anche sulla gravità della perforazione gastrointestinale. Diversi fattori devono essere presi in considerazione quando si interpretano i risultati dello studio: i dati utilizzati nella metanalisi erano basati su trial e non su indagini dirette sui pazienti, così non è stato possibile per gli autori valutare l’esatto andamento del rischio di perforazione nel tempo; ragione per cui potrebbero essere utili ulteriori studi per una valutazione temporale dell’insorgenza della complicanza più precisa; la segnalazione di perforazione gastrointestinale nei trial era basata su due diverse versioni del National Cancer Institute per gli eventi avversi, quindi i dati statistici possono essere stati valutati con maggiore difficoltà. Inoltre, i risultati di questa metanalisi provengono tutti da pazienti che rispondevano a precisi criteri di inclusione dei trial e possono inficiare essi stessi la percentuale di perforazione: ad esempio il tumore pancreatico localmente avanzato può invadere il duodeno con conseguente perforazione e l’esclusione di questi pazienti può aver ridotto il rischio apparente di perforazione gastrointestinale. Come si può quindi ridurre il rischio di perforazione gastrointestinale nella pratica clinica? Nel tumore del colon-retto avanzato, un tumore primario in situ, diverticolite acuta, ascessi intra-addominali, ostruzione gastrointestinale, carcinomatosi peritoneale e precedenti terapie radianti addominali o pelviche sono stati riconosciuti come potenziali fattori di rischio. Conflitto di interesse: lo studio è stato in parte finanziato dalla Stony Brook University Research Foundation. Un autore dichiara di aver ricevuto finanziamenti da diverse ditte farmaceutiche. Parole chiave: bevacizumab, rischio di perforazione gastrintestinale, metanalisi. Riferimenti bibliografici - Dispositivi medici in evidenza -
La più frequente infezione sanitaria negli Stati Uniti è quella del tratto urinario associata all’uso del catetere e si instaura spesso dopo il posizionamento del dispositivo. Ogni giorno di utilizzo del catetere determina un aumento del 5% in batteriuria, spesso asintomatica da non trattare terapeuticamente. Infatti nella pratica clinica il riconoscimento fra batteriuria asintomatica e sintomatica evita la somministrazione inutile di una terapia antimicrobica. Essendo questa complicanza comune, costosa e prevenibile, i Centri per i Servizi di Assistenza Medicare & Medicaid (CMS) hanno deciso che da ottobre 2008 non sono più rimborsate agli ospedali tutte le spese aggiuntive per il suo trattamento. Nell’ultimo ventennio numerosi specialisti associati ad istituzioni o società scientifiche (Centers for Disease Control and Prevention, Society for Healthcare Epidemiology of America ed Infectious Disease Society of America) hanno stilato linee guida o manuali basati sulle evidenze per prevenire questo tipo di infezione, nonché eseguito studi clinici sugli effetti dell’applicazione di questi. Secondo il CMS l’”acquisto basato sul valore”, principio volto a migliorare la qualità delle cure sanitarie riducendone i costi, determina che ogni eventuale complicanza durante il ricovero rispecchia una bassa qualità di cura fornita dall’ospedale e quindi non è rimborsabile. Le conseguenze di questa norma potranno essere diverse ed inaspettate: 1) gli ospedali dovranno mettere in atto misure rigide di prevenzione di specifiche complicanze dal momento che la non rimborsabilità di malattie acquisite in sede ospedaliera determinerà un rischio di spesa per gli ospedali stimato intorno agli 800 milioni $; 2) la messa a punto di strategie di prevenzione potrà portare ad una riduzione dei costi sanitari ma anche un incremento in caso di realizzazione di procedure difensive quali esami diagnostici aggiuntivi al momento del ricovero per documentare assenza di batteriuria o terapia antibiotica preventiva anche in caso di infezione asintomatica con rischio di complicanze da antibiotici (es. infezione da Clostridium difficile); 3) rischio delle amministrazioni ospedaliere di spostare i costi non rimborsabili su altre spese o imputarli a pazienti non-Medicare; 4) maggior pericolo di frode da parte degli ospedali che non dichiareranno più la presenza di complicanze acquisite durante il ricovero con conseguente perdita di dati epidemiologici; 5) le strutture sanitarie potranno decidere di rifiutare ricovero e cure a pazienti ad alto rischio di complicanza come la popolazione anziana.
Conflitto di interesse: un autore dichiara di essere consulente per VHA, Institute for Healthcare Improvement, CR Board. Parole chiave: catetere, infezioni urinarie, servizio di assistenza Medicare.
Dopo la sola angioplastica con il palloncino o l’impianto di stent metallici, la presenza di nefropatie croniche o di insufficienza renale si associa ad un aumento del rischio sia di restenosi sia di eventi avversi cardiaci maggiori (major adverse cardiac events: MACE). Rispetto a quello di stent metallici, l’uso dei sirulimus-eluting stent (SES) diminuisce sia le restenosi sia la frequenza di successive rivascolarizzazioni del vaso bersaglio, anche nei pazienti con indicazioni off-label. Tuttavia, studi recenti non hanno riportato un consistente effetto dei SES rispetto a quelli metallici sugli outcome clinici in pazienti con nefropatie croniche e/o in emodialisi. Da giugno 2004 ad ottobre 2006 sono stati identificati 593 pazienti e 675 lesioni trattate con SES. I pazienti sono stati classificati in tre gruppi: senza nefropatie croniche (337 pazienti, 375 lesioni); con nefropatie croniche (222 pazienti, 263 lesioni); in emodialisi (34 pazienti; 37 lesioni). Le caratteristiche demografiche dei pazienti sono risultate omogenee tra i gruppi (età media 66 anni, 76-81% maschi). Rispetto a quelli nei gruppi senza o con nefropatia cronica, i pazienti in emodialisi sono risultati più frequentemente diabetici, ipertesi e con storia di interventi chirurgici per bypass. Inoltre, nel gruppo in emodialisi la frequenza d’uso dell’insulina è stata significativamente maggiore rispetto agli altri due gruppi, mentre quella degli ACE inibitori e dei sartani significativamente inferiore. I pazienti nel gruppo in emodialisi hanno avuto più calcificazioni e lesioni di tipo B2/C rispetto a quelli degli altri due gruppi. Al follw-up angiografico (201±73 giorni) l’in-segment late loss è risultato marcatamente maggiore nel gruppo in emodialisi rispetto sia ai gruppi senza e con nefropatia cronica (rispettivamente, 0,68 ± 1,06 mm vs 0,11 ± 0,45 mm e 0,15 ± 0,50 mm; p<0,001). La frequenza di restenosi in-stent è stata significativamente maggiore (p<0,001) nel gruppo in emodialisi (30,0%) rispetto al gruppo senza (5,1%) e quello con nefropatia cronica (5,5%). Le differenza sono risultate ulteriormente significative quando sono stati confrontati gli outcome relativi alla zona in-segment (rispettivamente, 40,0% vs 10,4% a 11,5%; p<0.001). Sia la mortalità sia la frequenza di rivascolarizzazione della lesione bersaglio sono risultate significativamente più elevate nel gruppo in emodialisi (rispettivamente, 11,8% e 23,5%) rispetto al gruppo senza nefropatia cronica (rispettivamente, 0,6% e 9,2%; p<0,001) e a quello con nefropatia cronica (rispettivamente, 2,3% e 8,1%; p<0,016). Inoltre, l’analisi multivariata ha mostrato che l’emodialisi è associata ad un significativo aumento del rischio di MACE (HR 4,70, CI 95% 2,40-9,20; P<0,001).
Conflitto d’interesse: non riportato. Parole chiave: sirolimus-eluting stent, restenosi, studio retrospettivo. Riferimento bibliografico Conflitto d’interesse: non riportato. Parole chiave: sirolimus-eluting stent, restenosi, studio retrospettivo. Riferimento bibliografico
Rispetto agli stent metallici (bare-metal stent, BMS), gli stent medicati con sirolimus (SES) e con paclitaxel (PES) hanno dimostrato di ridurre in misura statisticamente significativa l’incidenza di restenosi angiografica e di ischemia ricorrente che necessita di ripetute rivascolarizzazioni. Tuttavia, dopo impianto di SES o di PES, la trombosi dello stent e la disfunzione endoteliale rimangono un problema. Tra l’1 marzo 2007 e il 31 ottobre 2007, un totale di 649 pazienti si è presentato con lesioni di nuova insorgenza trattate esclusivamente con impianto di EES. I pazienti sono stati inclusi nello studio, dopo l’esclusione di 48 pazienti trattati con EES e altri tipi di stent, 20 pazienti non sottoposti ad impianto di stent, 17 trattati con stent metallici o altri tipi di stent e 44 che hanno ricevuto l’impianto di EES per restenosi all’interno dello stent. Tutti i pazienti sono stati pretrattati con 300 mg di clopidogrel. Nei pazienti con BMS è stato raccomandato almeno 1 mese di trattamento con clopidogrel (75 mg/die), mentre in quelli con SES ≥3 mesi, con PES >6 mesi e con EES 12 mesi. Inoltre, a tutti i pazienti è stata raccomandata una terapia con aspirina per tutta la vita. L’outcome primario includeva gli eventi avversi clinici maggiori (MACE), definiti come la mortalità da tutte le cause, infarto miocardico non fatale o la rivascolarizzazione del vaso target. Gli outcome secondari comprendevano la mortalità da tutte le cause, l’infarto del miocardio (IM), la rivascolarizzazione del vaso target (TVR), la rivascolarizzazione della lesione target (TLR), la trombosi dello stent e l’end point composito di mortalità da tutte le cause o l’infarto miocardico non fatale. L’IM includeva il reinfarto (definito come la recidiva di sintomi associati ad innalzamento del tratto ST o a blocco di branca sinistra di nuova insorgenza e ad aumento degli enzimi cardiaci dopo valori stabili o in diminuzione) oppure IM spontaneo (diagnosticato con un aumento della creatina chinasi frazione MB pari a 3 volte il limite superiore della norma associato a sintomi e ad innalzamento del tratto ST o a blocco di branca sinistra di nuova insorgenza). La TVR è stata definita come la ripetuta rivascolarizzazione di una lesione nello stesso vaso trattato nella procedura, mentre la TLR come un ripetuto intervento nello stent o entro 5 mm prossimali o distali rispetto allo stent. La trombosi dello stent era definita come la trombosi definita angiograficamente con TIMI di grado 0 o 1 oppure la presenza di trombi che limitano il flusso, accompagnata da sintomi acuti, a prescindere dal fatto se sia stato effettuato un reintervento. Il tempo di insorgenza della trombosi dello stent è stato classificato come precoce (entro 30 giorni dall’impianto), tardivo (tra 30 giorni ed 1 anno) o molto tardivo (>1 anno). Nel periodo in studio, i pazienti avevano una maggiore probabilità di soffrire di ipertensione e di presentare un infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) o shock cardiogeno. Nei gruppi con stent medicati erano più frequenti le patologie a livello delle biforcazioni e dell’arteria coronaria principale sinistra e l’impiego di stent più lunghi. Un numero minore di pazienti sottoposti a stent medicato con everolimus aveva subito in precedenza un intervento di bypass. Il follow-up clinico a 6 mesi è stato completato nel 99% dei pazienti. Rispetto ai pazienti con SES, nel gruppo sottoposto ad EES, la mortalità da tutte le cause era statisticamente superiore: 5,9% nel gruppo con EES versus 3,6%, 3,5% e 2,8%, rispettivamente, nei gruppi con BMS, PES e SES. Nei 4 gruppi, l’incidenza cumulativa della mortalità da tutte le cause o di IM era simile. Rispetto ai pazienti sottoposti a BMS, nel gruppo sottoposto ad EES, è stata osservata un’incidenza statisticamente inferiore di TVR (3,1% vs 5,8%, p=0,04). Lo shock cardiogeno (HR aggiustato 8,1; CI 95%: 4,3-15,5), il diabete di tipo 1 (3,3; 1,5-7,2), la presenza di STEMI (2,6; 1,4-5) e la malattia multivasale (2; 1,2-3,4) sono stati identificati come fattori predittivi indipendenti di mortalità a 6 mesi; al contrario, la classificazione della lesione di tipo A risultava protettiva (0,20; 0,1-0,8). Rispetto ai pazienti sottoposti in precedenza a BMS, SES e PES, nel registro X-SEARCH esaminato in questo studio, i pazienti erano più anziani e con maggiore frequenza presentavano STEMI e lesioni più complicate. Rispetto a BMS, i DES di prima generazione erano associati ad una maggiore incidenza di trombosi tardiva dello stent e ad eventi correlati a trombosi. Ciò era dovuto in parte all’azione antiproliferativa dei farmaci che ritardano la crescita e in parte alle caratteristiche chimiche del rivestimento del polimero. Gli stent medicati con everolimus, oltre a rilasciare un farmaco nuovo, utilizzano un polimero differente. Studi pre-clinici hanno dimostrato una più rapida endotelizzazione con EES rispetto a SES o a PES. Inoltre, è stato suggerito che l’interruzione della terapia con la tienopiridina dopo 6 mesi potrebbe essere associata ad una minore incidenza di trombosi dello stent con EES rispetto a PES, anche se non in misura statisticamente significativa. Lo studio presenta alcuni limiti. Intanto, si tratta di uno studio osservazionale, non randomizzato, monocentrico. Inoltre, avendo utilizzato i dati di registri precedenti come controlli storici, le caratteristiche basali dei pazienti all’interno delle coorti erano diverse e, nonostante l’aggiustamento, i risultati possono essere stati influenzati dalla selezione delle variabili e dalla qualità dei dati.
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Ultimo aggiornamento: 01 Agosto 2009 |