Newsletter numero 43 del 15-09-2009
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Sommario
I tiazolidinedioni, rosiglitazone e pioglitazone, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorano il controllo glicemico e un’ampia gamma di esiti surrogati nei pazienti con diabete di tipo 2. Il loro impiego, tuttavia, è stato associato ad aumento ponderale, ritenzione idrica e insufficienza cardiaca. La coorte ha incluso 39.736 pazienti diabetici di età ≥66 anni trattati con rosiglitazone o pioglitazone nel periodo compreso tra il 1 aprile 2002 ed il 31 marzo 2008. Lo studio è stato effettuato sui dati di prescrizione dei farmaci provenienti dall’Ontario Public Drug Benefit Program, e sui dati nazionali di accesso ai pronto soccorsi e di ospedalizzazione. Durante i 6 anni dello studio, su 39.736 pazienti inclusi nella coorte, 22.785 (57,3%) hanno iniziato un nuovo trattamento con rosiglitazone e 16.951 (42,7%) con pioglitazone. Il follow-up medio è stato di 292 giorni per i pazienti in terapia con rosiglitazone e di 294 giorni per i trattati con pioglitazone. Le caratteristiche basali dei pazienti inclusi nei due gruppi sono risultate sovrapponibili in termini di fattori demografici, comorbidità, uso di farmaci concomitanti. In totale, l’outcome primario si è verificato nel 6,9% dei soggetti che assumevano rosiglitazone versus il 5,3% in trattamento con pioglitazone. Dopo aggiustamento in funzione dei potenziali fattori di confondimento, il rischio di sviluppare l’outcome primario è risultato inferiore nei trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti che assumevano rosiglitazone (HR aggiustato 0,83; IC 95% 0,76-0,90). In termini di rischio assoluto, è stato stimato che la probabilità di insorgenza di un nuovo evento dell’outcome composito era pari ad 1 caso ogni 93 pazienti trattati in un anno con rosiglitazone piuttosto che con pioglitazone. Nell’analisi secondaria delle misure di esito, sono stati esaminati 1330 casi di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca, 698 per infarto miocardico acuto e 1022 decessi. Rispetto al rosiglitazone, il pioglitazone è stato correlato ad una mortalità (HR 0,86; 0,75-0,98) e ad un rischio di insufficienza cardiaca inferiori (HR 0,77; 0,69-0,87). Per ciò che riguarda il rischio di infarto miocardico acuto, non sono state, invece, rilevate differenze significative tra i due farmaci (HR 0,95; 0,81-1,11). Al fine di verificare la robustezza dei risultati, sono state effettuate analisi aggiuntive. Nella valutazione della relazione dose-risposta, non sono state osservate differenze nel rischio di sviluppare l’outcome primario in relazione alla dose di rosiglitazone, contrariamente a quanto osservato con il pioglitazone. I risultati sono stati rielaborati dopo aver escluso i pazienti che sono stati ammessi al pronto soccorso a causa di insufficienza cardiaca o infarto miocardico acuto, ma senza un successivo ricovero. Le conclusioni dell’analisi erano sovrapponibili a quelle ottenute sull’intera coorte. Il principale limite dello studio consiste in un possibile bias di selezione dovuto al fatto che gli utilizzatori di rosiglitazone potrebbero avere un rischio basale di insufficienza cardiaca e mortalità più elevato di coloro che iniziano un nuovo trattamento con pioglitazone. Gli autori sottolineano che è molto improbabile che ciò possa spiegare i risultati ottenuti. L’analisi delle caratteristiche basali dei pazienti non ha infatti evidenziato differenze significative tra i due gruppi di trattamento.
Conflitto di interesse: nessuno dichiarato Parole chiave: glitazoni, eventi cardiovascolari, studio di coorte retrospettivo. Lo studio, come sottolineato dall’editoriale di accompagnamento, solleva principalmente due quesiti: 1) esiste una reale differenza di rischio cardiovascolare tra rosiglitazone e pioglitazone? 2) Se esiste questa differenza, ciò potrebbe condurre a dei cambiamenti nella pratica clinica? Gli editorialisti affermano che, per rispondere a queste domande, bisognerebbe escludere possibili errori sistematici nel disegno dello studio o fattori di confondimento, quali la severità della patologia al basale. Data la precisione dei risultati ed il rigoroso disegno dell’analisi, la maggior parte di questi bias potrebbe essere esclusa, sebbene gli autori non abbiano considerato alcuni fattori di rischio quali fumo, consumo di alcool ed indice di massa corporea. Lo studio consolida il concetto che i glitazoni dovrebbero essere evitati negli individui affetti da insufficienza cardiaca. Nei pazienti diabetici si sta tentando di spostare la prescrizione dai glitazoni alle incretine, antidiabetici di recente introduzione in commercio. Il follow-up a lungo termine per questi prodotti non è, però, ancora disponibile ed è noto che gli studi di efficacia e sicurezza a lungo termine nella pratica clinica sono essenziali per integrare le conoscenze provenienti dai trial clinici randomizzati. Riferimenti bibliografici
In questo ampio studio basato sulla popolazione, condotto nella provincia del British Columbia (BC), in Canada, è stata valutata l’associazione tra esposizione a glitazoni (rosiglitazone e pioglitazone) vs sulfoniluree (acetoesamide, clorpropamide, gliclazide, glimepiride, gliburide e tolbutamide) e rischio di fratture, utilizzando PharmaNet, un database delle prescrizioni dispensate in tutte le farmacie ad una popolazione di 4,3 milioni di persone dal gennaio 1996. La coorte era costituita dai nuovi utilizzatori di una sulfonilurea o di un glitazone nel periodo 1 gennaio 1998-31 dicembre 2007. L’inizio dello studio veniva definito come la dispensazione in farmacia di una sulfonilurea o di un glitazone senza altra dispensazione di quei farmaci o di insulina nei precedenti 730 giorni. È stata valutata l’incidenza di fratture periferiche o di qualsiasi altro tipo in donne e uomini esposti a glitazoni rispetto alle sulfoniluree. Nel periodo in studio, un totale di 127.581 pazienti ha iniziato un trattamento con una sulfonilurea o un glitazone dei quali 84.339 sono stati ritenuti eleggibili. Durante il follow-up, sono state identificate 2214 fratture. Il tempo medio di insorgenza era pari a 1,71, 1,66 e 1,44 anni-paziente, rispettivamente, nel gruppo esposto a sulfoniluree, rosiglitazone e pioglitazone. Negli uomini, l’associazione tra esposizione a glitazoni e fratture periferiche non risultava statisticamente differente dalle sulfoniluree (HR aggiustato 1,20; CI 95% 0,96-1,50). Tuttavia, nell’analisi per sottogruppi, è stato osservato un aumento statisticamente significativo negli uomini trattati con pioglitazone rispetto alle sulfoniluree (HR aggiustato 1,61; CI 95% 1,18-2,20), mentre tale associazione non è stata osservata con il rosiglitazone. Da questo studio da un lato emergono ulteriori informazioni che confermano che, nelle donne, il trattamento con glitazoni è associato ad un aumento del rischio di fratture rispetto all’esposizione a sulfoniluree. Vengono forniti, poi, nuovi dati che suggeriscono che, negli uomini, il pioglitazone può aumentare il rischio di fratture periferiche e totale rispetto al trattamento con una sulfonilurea. Nello studio, non è stato evidenziato un aumento del rischio di fratture negli uomini trattati con rosiglitazone; questi dati sono compatibili con quelli del trial ADOPT (Kahn SE et al. Diabetes Care 2008; 31; 845-51; Kahn SE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43; Dillon JA.). Inoltre, nelle donne esposte a pioglitazone, è stato riscontrato che la maggior parte delle fratture non periferiche si verificava a livello della colonna vertebrale, il che potrebbe indicare un’associazione tra pioglitazone e fratture vertebrali. Le fratture dell’anca, invece, erano più frequenti nel gruppo esposto a sulfoniluree. Tuttavia, questo risultato potrebbe essere influenzato dall’età (i pazienti trattati con sulfoniluree erano più anziani).
Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: glitazoni, fratture, studio prospettico di coorte.
I pazienti sono stati reclutati in 951 centri clinici di 44 paesi (tra cui anche l‘Italia) e sono stati considerati elegibili se avevano una fibrillazione atriale documentata con un elettrocardiogramma negli ultimi sei mesi o allo screening ed almeno una delle seguenti caratteristiche: stroke o TIA precedenti, frazione d’eiezione ventricolare inferiore al 40%, insufficienza cardiaca almeno di classe II (classificazione della New York Heart Association) diagnosticata nei 6 mesi precedenti, età >74 anni, o tra i 65 e 74 se i pazienti erano affetti da diabete mellito, ipertensione o arteropatia coronarica. I pazienti sono stati esclusi se affetti da grave valvulopatia, stroke negli ultimi 14 giorni o grave stroke negli ultimi 6 mesi, una clearance della creatinina inferiore a 30 ml per minuto, epatopatia acuta, gravidanza. I pazienti sono stati randomizzati in cieco a dabigatran 110 mg o 150 mg 2 volte/die o a warfarin, somministrato in aperto alla dose di 1, 3 o 5 mg/die in base ai valori dell’INR, misurati almeno una volta al mese e compresi tra 2.0 e 3.0. I pazienti potevano continuare la loro terapia con aspirina (<100 mg die) ed altri antiaggreganti piastrinici. L’outcome principale di efficacia dello studio è stato quello di valutare stroke ed embolia sistemica mentre quelli secondari comprendevano stroke, embolia sistemica e morte. L’outcome di sicurezza ha valutato le emorragie maggiori. Altri outcome secondari erano infarto del miocardio, embolia polmonare, TIA ed ospedalizzazione. Tra il 22 dicembre 2005 ed il 15 dicembre 2007, sono stati arruolati 18113 pazienti. I tre bracci di trattamento erano bilanciati rispetto alle caratteristiche basali dei pazienti. L’età media era di 71 anni ed il 63,6% dei pazienti era di sesso maschile. Il 99,9% dei pazienti ha completato il periodo mediano di follow-up di 2 anni. L’incidenza annuale dell’outcome primario, stroke od embolia sistemica, è stata di 1,53% con dabigatran 110 mg, 1,11% con dabigatran 150 mg rispetto a 1,69% con warfarin. Entrambe le dosi di dabigatran si sono dimostrate non inferiori a warfarin (p<0,001). La dose di 150 mg ma non quella da 110 mg si è dimostrata superiore al warfarin (RR 0.66; 0.53-0.82, p<0.001). Tra gli outcome secondari, il tasso annuale di mortalità da tutte le cause era il 4,13% con il warfarin rispetto al 3,75% per dabigatran 110 mg (RR 0.91; 0.80-1.03, p=0.13) e 3,64% per dabigatran 150 mg (RR 0.88; 0.77-1.00, p=0.051). Il tasso annuale di emorragie maggiori (riduzione dell’emoglobina ad almeno 20 g/l, trasfusione di almeno 2 unità di sangue o emorragia sintomatica in un’area critica od emorragia d’organo) era 3,36% nel gruppo warfarin, 2,71% nel gruppo dabigatran 110 mg (RR 0.80; 0.69-0.93, p=0.003) e 3,11% nel gruppo dabigatran 150 mg (RR 0.93; 0.81-1.07, p=0.31). Il tasso annuale di emorragie gravi pericolose per la vita del paziente, emorragie intracraniche e totali era più alto nel gruppo warfarin (1,80%, 0,74% e 18,15% rispettivamente) sia rispetto al dabigatran 110 mg (1,22%, 0,23%, 14,62%) che al dabigatran 150 mg (1,45%, 0,30%, 16,42%) (p<0,05 per tutti i confronti dabigatran- warfarin). Il tasso annuale di eventi vascolari maggiori, emorragie maggiori e morte, combinati tra loro (beneficio clinico netto) era di 7,64% nel gruppo warfarin versus il 7,09% con dabigatran 110 mg (RR 0.92; 0.84-1.02, p=0.10) e 6,91% con dabigatran 150 mg (RR 0.91; 0.82-1.00, p=0.04). Per quanto riguarda il confronto tra le due dosi di dabigatran, la somministrazione di 150 mg ha ridotto il rischio di stroke e di embolia sistemica rispetto alla dose di 110 mg (p=0.005) e la differenza era dovuta principalmente alla riduzione degli stroke ischemici. Di contro, la dose di 150 mg era associata ad un trend di aumento del rischio di emorragie maggiori (p=0.052), gastrointestinali, minori e di tutte le emorragie. Il beneficio clinico netto di entrambe le dosi era comparabile. Tra gli effetti avversi, la dispepsia era più frequente nei gruppi dabigatran rispetto a warfarin (11,8% dabigatran 110 mg, 11,3% dabigatran 150 mg vs 5,8% warfarin), mentre l’ innalzamento dei livelli di transaminasi di più di 3 volte il limite superiore del range normale non si verificava più frequentemente con dabigatran, ad ogni dosaggio, rispetto al warfarin.
(*) In Italia, dabigatran in classe H OSP2, è autorizzato nella prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio e non nella fibrillazione atriale. L’editoriale di accompagnamento allo studio sviluppa un ragionamento accessorio partendo dalle caratteristiche farmacologiche del dabigatran. Il farmaco inibisce la trombina dopo la sua attivazione, che avviene indipendentemente dal sistema del citocromo P450, ma grazie ad una esterasi serica. Tuttavia, il dabigatran non è privo di possibili interazioni farmacologiche. Ad esempio, gli inibitori della P-glicoproteina come verapamil, amiodarone ed, in particolare, chinidina, possono aumentarne le concentrazioni seriche, aumentandone l’efficacia ma anche il rischio di emorragie nei pazienti politrattati. Dunque il farmaco è meno soggetto del warfarin ad interazioni con altri farmaci o con il cibo e non vengono richiesti particolari esami per controllare lo stato di coagulazione del paziente, così come non è necessario effettuare un aggiustamento delle dosi. In funzione dei risultati dello studio, si stima che il numero di pazienti che è necessario trattare con dabigatran per prevenire uno stroke in più rispetto al warfarin è di circa 370.
Parole chiave: dabigatran, fibrillazione atriale, studio randomizzato. Riferimenti bibliografici
Nell’ambito della discussione sulla possibile associazione tra insulina glargine e altri antidiabetici e cancro (SIF-Farmaci in evidenza n. 40 del 15-07-2009 e n. 41 del 01-08-2009), si inserisce anche uno studio di coorte volto a valutare se l’assunzione di metformina si associ o meno ad una riduzione del rischio di cancro. Questo studio di coorte è stato condotto usando la tecnica del record-linkage database e considerando la popolazione residente nella regione scozzese di Tayside. L’outcome primario era la diagnosi di cancro (registrata nel database nazionale Scottish Morbidity Record 6, SMR6). L’intervallo di tempo per l’outcome è stato definito come il periodo dalla data indice alla 1) data della diagnosi di cancro nel SMR6, 2) data del decesso o 3) conclusione dello studio (31 dicembre 2003) se in assenza di diagnosi di cancro. L’analisi ha incluso 4.085 pazienti che avevano ricevuto più di una prescrizione di metformina cui corrispondeva un ugual numero di controlli. Tra gli utilizzatori di metformina, il 7,3% ha avuto diagnosi di cancro rispetto all’11,6% del controllo. Il tempo medio per tale diagnosi è stato di 3,5 anni (IQR 2,1-5,8) per gli utilizzatori di metformina e 2,6 anni (1,2-4,1) per il controllo. Tra i nuovi utilizzatori di metformina, è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa del rischio di cancro (HR 0,46; IC 95% 0,40-0,53). Per gli utilizzatori di metformina, il rischio di mortalità complessiva e di mortalità da cancro è risultato più basso rispetto al controllo.
Come sottolinea l’editoriale di accompagnamento, pur riconoscendo il considerevole contributo fornito dal lavoro, in cui si ipotizza che metformina possa non solo avere un effetto protettivo nei confronti di diversi tipi di neoplasie, ma possa anche associarsi ad una prognosi migliore nei pazienti oncologici, è comunque necessario avere una conferma dai trial clinici randomizzati prima che si possa arrivare ad una applicazione clinica. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla Tenovus, Scotland, U.K. Parole chiave: metformina, diabete di tipo 2, cancro, studio di coorte. Riferimenti bibliografici
L’ormone della crescita venne estratto alla fine degli anni Quaranta del secolo scorso ed utilizzato per la prima volta in ambito medico nel 1958 come terapia sostitutiva nei bambini con deficit ormonale grave. Fu solo nei primi anni Ottanta che divenne disponibile l’ormone ricombinante: se da una parte ciò segnò un passo molto importante nella cura delle patologie legate a deficit ormonale e permise l’ideazione dei primi trial clinici in differenti setting di popolazione, dall’altra moltiplicò le aspettative di miglioramento della performance sportiva in termini di velocità, forza, resistenza, controllo del peso. Le indicazioni approvate dall’FDA per il GH sono:
Inoltre, al fine di promuovere il benessere fisiologico e psicologico, il GH viene anche somministrato in soggetti con:
Un’importante revisione della letteratura (Liu et al, 2008) sugli effetti del GH sulla performance sportiva ha evidenziato come a fronte di una dose media di ormone da 5 a 10 volte maggiore di quella raccomandata nell’adulto in terapia sostitutiva, non ci fosse un significativo cambiamento della forza muscolare. Alcuni studi inclusi in tale review hanno evidenziato comunque una lieve riduzione del quoziente respiratorio, un aumento degli acidi grassi liberi plasmatici e del glicerolo (risultato dell’azione lipolitica del GH).
Riferimento bibliografico
Nel giugno 2006 la FDA ha autorizzato l’uso del vaccino ricombinante quadrivalente per il papillomavirus umano (qHPV) di tipo 6, 11, 16 e 18 nei soggetti di sesso femminile di età compresa tra 9 e 26 anni. I ceppi HPV-16 e 18 possono causare carcinoma della cervice uterina (circa il 70% dei casi mondiali), altri carcinomi anogenitali e lesioni pretumorali o displasiche. I virus HPV-6 e 11 sono invece le cause più comuni di condilomi genitali. Negli studi clinici pre-registrativi, condotti su più di 21.000 donne, l’incidenza di eventi avversi manifestati in seguito alla immunizzazione (AEFI) è stata simile tra il gruppo trattato con il vaccino e il placebo (59% vs 60%). Anche la percentuale di AEFI gravi è stata <0.1% in entrambi i gruppi. Negli Stati Uniti, in seguito alla somministrazione di più di 23 milioni di dosi di qHPV fino al dicembre 2008, il monitoraggio della sicurezza post-registrativa è in grado di rilevare gli AEFI la cui frequenza è troppo rara per essere individuata durante gli studi pre-registrativi. Questo studio riassume i dati provenienti dall’US Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) 2.5 anni dopo l’autorizzazione del qHPV. Sono stati analizzati i report di AEFI pervenuti al VAERS nel periodo 1 giugno 2006-31 dicembre 2008. Gli AEFI sono stati classificati come gravi secondo la definizione di gravità FDA (AEFI che causa pericolo di vita, determina il decesso, disabilità permanente, anomalie congenite, ospedalizzazione o prolungamento dell’ospedalizzazione, o necessita di cure mediche o chirurgiche per prevenire uno dei suddetti esiti). L’intervallo di insorgenza di una reazione è stato stabilito come il numero di giorni dal momento della vaccinazione all’inizio dei primi sintomi riportati. Basandosi sui dati pre-registrativi sulla sicurezza e sulla gravità degli AEFI riportati, sono state elaborate delle revisioni dettagliate e analisi separate per specifici eventi quali sincope, vertigini, nausea, cefalea, reazioni locali al sito di iniezione, reazioni di ipersensibilità compresa anafilassi, sindrome di Guillain-Barrè, mielite traversa, pancreatite, eventi tromboembolici venosi (VTE), morte e esiti di gravidanza. Lo screening di disproporzionalità con il metodo empirico geometrico Bayesiano ha identificato i casi AEFI riportati durante il primo anno di registrazione che sono stati più frequenti di quanto previsto. È stato utilizzato anche il proportional reporting ratio (PRR), un altro metodo per identificare probabili associazioni tra AEFI riportate con un farmaco o un vaccino, per confrontare la proporzione dei casi AEFI selezionati per qHPV con la proporzione dei casi AEFI selezionati per tutti gli altri vaccini stratificati per gruppo di età e sesso. Gli autori hanno applicato il metodo di screening del segnale proposto da Evans (Evans SJ et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10: 483-86): almeno 3 casi per evento, PRR > 2, e χ2 > 4. Nel periodo compreso nell’analisi, il VAERS ha ricevuto 12.424 report di AEFI in seguito alla somministrazione di qHPV, con una incidenza complessiva di 53.9 casi segnalati per 100.000 dosi di vaccino distribuite. La maggioranza dei casi (8471/12424, 68%) è stata segnalata dall’azienda produttrice, rispetto al 40% dei casi segnalati per altri vaccini. Degli 8471 report di AEFI per qHPV pervenuti all’azienda, 7561 (89%) presentavano informazioni di identificazione insufficienti a consentire un follow-up clinico o una revisione. In 9919 casi su 12.424 (80%) qHPV è stato l’unico vaccino identificato. I pazienti hanno ricevuto simultaneamente il vaccino qHPV e il vaccino quadrivalente meningococcico coniugato in 775 dei casi di AEFI (6%); il restante 14% dei casi riportava una varietà di altre combinazioni di vaccini. Degli 8247 casi dai quali era possibile verificare l’intervallo di insorgenza, 4393 (40%) sono insorti il giorno della vaccinazione. Nei 9396 report nei quali erano riportato informazioni sulla dose, 5771 (61%) avevano sviluppato un AEFI dopo la prima dose, 2389 (25%) dopo la seconda e 1183 (13%) dopo la terza. Gli AEFI riportati con maggior frequenza includevano sincope (n=1847, 15%), vertigini (n=1763, 14%), nausea (n=1170, 9%), cefalea (n=957, 8%) e reazioni nel sito di iniezione (n=926, 7.5%). Sul totale dei 12424 AEFI riportati, 772 (6.2 %) sono risultati gravi, compresi 32 decessi, 20 dei quali avevano cartelle cliniche, autopsia o certificati di morte disponibili per la valutazione. Eventi avversi gravi clinicamente rilevanti comprendevano 8 casi (1%) di reazione anafilattica, 9 (1.2%) di trombosi venosa profonda, 31 (4%) di sindrome di Guillain-Barrè, 25 (2.5%) di ipersensibilità, 10 (1.3%) di mielite traversa, 6 (0.8%) di pancreatite, 14 (1.8%) di embolia polmonare, 23 (3%) di morte, 68 (8.8%) di convulsioni, 30 (3.9%) di orticaria e 9 di patologie autoimmuni (1.2%). Il tasso di segnalazioneper 100.000 dosi distribuite per le reazioni più frequenti o clinicamente rilevantiè stato: 8.2 per sincope o sincope vasovagale, 7.5 per reazioni locali, 6.8 per vertigini, 5.0 per nausea, 4.1 per cefalea, 3.1 per reazioni di ipersensibilità, 2.6 per orticaria, 0.2 per eventi tromboembolici venosi, 0.2 per disturbi autoimmuni, 0.2 per sindrome di Guillain-Barrè, 0.1 per anafilassi, 0.1 per morte, 0.04 per mielite traversa, 0.04 per pancreatite, 0.009 per disturbi neuro-motori. Lo screening dei potenziali segnali ha rispettato i criteri di Evans solo nel caso degli eventi tromboembolici venosi nella fascia di età 6-17 anni (PRR: 4.9; χ2: 4.18; p = 0.04) e 18-29 (PRR: 7.48; χ2: 4.18; p = 0.006). Tra le limitazioni che possono aver condizionato i risultati di questo studio si rileva la sottosegnalazione, la mancanza di qualità e di completezza delle segnalazioni e le segnalazioni stimolate dalla diffusione di notizie. Un ulteriore limite dei casi segnalati al VAERS associati a qHPV è che una grande proporzione di essi (68%) proviene dall’azienda produttrice e la maggior parte di questi casi (89%) non include informazioni sufficienti ad identificare il paziente per realizzare indagini di follow-up utili a confermare la diagnosi.
I risultati di questo studio sono stati commentati in un editoriale nel quale la domanda che ci si pone è come un genitore, un medico, un politico o chiunque possa decidere se sia giusto somministrare a giovani adolescenti e ragazze un vaccino che previene solo in parte un’infezione causata da una malattia sessualmente trasmissibile (l’infezione HPV), un infezione che in un numero limitato di casi causerà un cancro 20 a 40 anni più tardi? A tal proposito è essenziale considerare il rapporto tra il rischio e il beneficio potenziali. Se i benefici potenziali sono sostanziali, molti individui accetteranno i rischi. Ma il beneficio netto del vaccino HPV nelle donne è incerto. Anche se infettata in modo persistente da HPV, una donna avrà maggiori probabilità di non sviluppare cancro se viene regolarmente sottoposta a controlli. Pertanto dovrebbe razionalmente essere disposta ad accettare solo un minimo rischio di insorgenza di effetti dannosi del vaccino. Quando si valuta l’evidenza circa i rischi e i benefici, è anche giusto chiedersi chi si assume il rischio, e chi ottiene il beneficio. Logicamente i pazienti si aspettano che solo l’evidenza medica e scientifica sia messa sulla bilancia. Se altri argomenti hanno un peso, quali il profitto per un’azienda o vantaggi economici o professionali per i medici, la bilancia si inclina leggermente e va fuori scala se gli eventi avversi non vengono calcolati in modo appropriato. Conflitto di interessi: nessun conflitto di interessi dichiarato dagli autori dello studio o dell’editoriale. Parole chiave: vaccino quadrivalente HPV, reazioni avverse, studio descrittivo. Riferimenti bibliografici
Nel corso delle epidemie annuali, il rischio di influenza ha superato il 40% nei bambini in età prescolare e il 30% in quelli in età scolare (Glezen WP et al. N Engl J Med 1978; 298: 587-92). Infatti, i bambini rappresentano la fascia più vulnerabile della popolazione alle influenze epidemiche stagionali e, molto spesso, sviluppano severe complicazioni (infezioni delle vie aeree, convulsioni febbrili e esacerbazioni dell’asma). Pur considerando che la principale strategia nel controllo dell’influenza è la vaccinazione, i farmaci antivirali, inibitori della neuramidasi, oseltamivir e zanamivir, sono usati nel trattamento dei bambini con influenza sintomatica e nella prevenzione della diffusione del contagio. Con l’obiettivo di aggiornare la loro precedente revisione sistematica Cochrane (Matheson NJ et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;(1):CD002744), un gruppo di ricerca inglese ha condotto questa revisione sistematica e metanalisi di RCT sull’efficacia, sicurezza e tollerabilità degli inibitori della neuraminidasi nel trattamento e nella prevenzione dell’influenza nei bambini. Su 35 articoli in full text, solo 7 RCT sono stati ritenuti qualitativamente sufficienti e rispondevano ai criteri di eleggibilità per poter essere analizzati: quattro di questi erano sul trattamento e tre sulla profilassi in ambito familiare. Nessuno di questi studi aveva valutato l’efficacia contro il ceppo pandemico A/H1N1. Le principali misure di esito sono state definite come il tempo mediano di risoluzione della malattia per i trial sul trattamento e il rischio di influenza sintomatica nei bambini durante il periodo di profilassi per gli studi sulla prevenzione. Nei 4 studi (2 con zanamivir per via inalatoria e 2 con oseltamivir per via orale) sull’efficacia del trattamento antinfluenzale, su un totale di 1766 bambini arruolati, sono stati osservati 1243 casi di influenza confermata, principalmente di tipo A (55-69%). L’esito principale, il tempo di risoluzione dell’influenza, è stato misurato come outcome composito, comprendente la risoluzione o il miglioramento dei sintomi e la risoluzione della febbre e il ritorno a scuola e alle normali attività e/o come il tempo mediano di risoluzione o di miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, febbre, dolori muscolari e alle articolazioni, mal di gola e mal di testa). Efficacia del trattamento sul tempo di risoluzione dei sintomi, della malattia e di ritorno a scuola o alle normali attività Efficacia del trattamento su tosse o febbre Efficacia del trattamento sul grado di severità dell’asma Efficacia del trattamento sull’uso di antibiotici Efficacia del trattamento sull’otite media Per valutare la profilassi post-esposizione, i tre trial selezionati (2 su zanamivir e 1 su oseltamivir) hanno arruolato un totale di 863 pazienti. In tutte e tre i trial sono state scelte random le famiglie affinché ricevessero lo stesso trattamento. L’outcome principale è stato stimato come rischio di influenza sintomatica nei bambini durante il periodo di profilassi. Sicurezza e tollerabilità Lo studio in oggetto presenta alcuni limiti. Innanzitutto, nonostante una ricerca completa e basata sugli stessi criteri di quella precedente Cochrane, agli autori possono essere sfuggiti alcuni studi pubblicati e non pubblicati. La qualità dello studio è moderata, poiché solo un trial è privo di bias mentre gli altri riportano dati limitati. Gli studi si differenziano molto sia per la misura degli outcome sia per la coerenza dei risultati riportati. Esistono pochi dati riguardanti gli stati di comorbidità: sono stati esclusi da tutti i trial bambini ad alto rischio, quelli immunocompromessi, con problemi cardiaci o respiratori. Ancora, tra gli studi si evidenzia una significativa eterogeneità sul tasso di vaccinazione (dal 2% al 20%) che potrebbe ridurre l’efficacia, in quanto i bambini vaccinati spesso contraggono un’influenza meno forte dei non vaccinati. Infine, nessuno di questi studi era sufficientemente potente da determinare gli effetti di questi antivirali sulle gravi complicazioni dell’influenza (come le polmoniti o i ricoveri ospedalieri) e non hanno presentato evidenze sull’efficacia e la tollerabilità nei bambini di un anno. Per quanto riguarda l’attuale influenza stagionale e il ceppo pandemico A/H1N1, è difficile generalizzare queste evidenze. Al momento, la maggior parte dei casi nei bambini è di lieve entità, ma le agenzie regolatorie di molti paesi incoraggiano il trattamento dei bambini con sospetta e confermata influenza A/H1N1. Finché il rischio di mortalità e morbilità si mantiene basso, gli autori suggeriscono una strategia più conservativa, alla luce dei dati limitati, della comparsa di eventi avversi come il vomito e della possibilità di creare ceppi resistenti.
Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: inibitori della neuraminidasi, influenza, revisione sistematica e metanalisi. Riferimento bibliografico
La FDA ha, quindi, richiesto a 8 ditte produttrici di 12 antidepressivi in commercio (bupropione, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluoxetina/olanzapina -poi esclusa dall’analisi- fluvoxamina, mirtazapina, nefazodone, paroxetina, sertralina e venlafaxina) i dataset di tutti gli RCT vs placebo e in doppio cieco. Outcome primario era l’ideazione suicidaria o esiti più gravi (categorie 1, 2, 3 o 4) mentre quelli secondari erano gli atti preparatori o esiti più gravi (categorie 1, 2 o 3), definiti come “comportamenti suicidari”. Relativamente alle caratteristiche dei dati considerati, il tempo totale dell’osservazione è stato di 15.505 anni/persona, con una prevalenza dei soggetti di sesso femminile (63.1%), un’età media di 43,1 anni e per il 45.6% in terapia con antidepressivi perché affetti da disturbo depressivo maggiore. I risultati della metanalisi dell’intero dataset hanno evidenziato un OR per l’outcome primario di 0.85 (95% CI 0.71-1.02) e di 1.12 (0.79-1.58) per quello secondario. L’OR per il suicidio completato era di 2.13, ma non significativo perché basato solo su 8 casi osservati. L’analisi dei dati in funzione dell’età ha mostrato un OR e una differenza di rischio tra gli antidepressivi e il placebo più elevati per i soggetti <25 anni e valori inferiori per i pazienti ³25 anni. Inoltre, è stato osservato un modesto effetto protettivo degli antidepressivi per la fascia di età 25-64 anni, ancora più evidente per i pazienti ³65 anni
Nell’editoriale di accompagnamento all’articolo, ci si chiede come mai questa metanalisi, già presente sul sito web della FDA, sia stata pubblicata con un ritardo di 2 anni. Conflitto d’interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: antidepressivi, ideazione/comportamenti suicidari, metanalisi. Riferimenti bibliografici
Studi osservazionali prospettici e trial randomizzati hanno mostrato che l’uso regolare di aspirina si associa ad un rischio più basso di adenoma o di cancro colon-rettale, anche tra i pazienti ad alto rischio, con una storia pregressa di neoplasie colon-rettali. Poiché i partecipanti hanno continuato ad aggiornare i loro dati sull’uso del farmaco, l’analisi è stata estesa esaminando l’influenza dell’uso di aspirina, pre- o post-diagnosi, sulla sopravvivenza dei pazienti con diagnosi accertata di cancro colon-rettale. Inoltre, poiché si ritiene che l’aspirina prevenga le neoplasie colon-rettali almeno in parte attraverso l’inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2), è stato valutato se l’effetto dell’aspirina differisca in accordo ai livelli d’espressione tumorale di questo enzima. Sono stati inclusi 1279 soggetti (840 donne dal NHS e 439 uomini dal HPFS) con adenocarcinoma colon-rettale patologicamente confermato, di grado I, II o III, diagnosticato tra il 1996 e il 2002, che hanno fornito i dati sull’uso dell’aspirina prima e dopo la diagnosi della malattia. L’espressione della COX-2 è stata valutata in 459 partecipanti (207 dal NHS e 252 dal HPFS) per i quali erano disponibili sufficienti quantità di tessuto tumorale e di mucosa adiacente di confronto. L’accertamento di morte è stato effettuato in base alle informazioni reperite dal National Death Index e dai parenti prossimi. Le cause di morte sono state ricercate nei certificati di morte, e, quando opportuno, dalla revisione delle cartelle cliniche. A partire dal 1980 alle partecipanti al NHS è stato chiesto se usavano regolarmente l’aspirina, il numero di compresse o di capsule assunte alla settimana, e il numero di anni di uso. Anche ai partecipanti al HPFS è stato chiesto se usavano regolarmente l’aspirina, e, a partire dal 1992, il numero medio di compresse alla settimana usate. In entrambe le coorti è stato indagato l’uso di dosi standard del farmaco (325 mg). Nell’analisi sono stati documentati 480 decessi in totale, 222 da cancro colon-rettale. Il 42% dei partecipanti non hanno utilizzato regolarmente l’aspirina né prima, né dopo la diagnosi, il 29% l’hanno utilizzata sia prima, sia dopo la diagnosi, il 15% solo prima, e il 14% solo dopo. Tra i 549 partecipanti che hanno utilizzato regolarmente l’aspirina dopo la diagnosi di cancro colon-rettale sono stati documentati 193 decessi (35%) in totale, 81 (15%) da cancro colon-rettale. Tra il 730 partecipanti che non hanno utilizzato regolarmente l’aspirina sono stati documentati 287 decessi (39%) in totale, 141 (19%) da cancro colon-rettale. La sopravvivenza a 5 anni per i partecipanti che hanno usato regolarmente l’aspirina è stata del 88%; 83% tra coloro che non l’hanno usata regolarmente. Rispetto ai non utilizzatori l’analisi multivariata ha permesso di calcolare un HR per l’uso regolare di aspirina dopo la diagnosi di 0,71 (CI 95% 0,53-0,95) per la mortalità da cancro colon-rettale, e di 0,79 (CI 95% 0,65-0,97) per quella complessiva. L’uso di aspirina prima della diagnosi non è risultata associata ad una diminuzione della mortalità né da cancro colon-rettale (HR 1,05; CI 95% 0,80-1,37), né complessiva (HR 0,93; CI 95% 0,77-1,11). Il valore di HR calcolato per i 719 partecipanti che non hanno utilizzato regolarmente l’aspirina prima della diagnosi, ma che hanno cominciato ad utilizzarla dopo, è stato 0,53 (CI 95% 0,33-0,86) per la mortalità da cancro colon-rettale e 0,68 (CI 95% 0,51-0,92) per quella complessiva. Al contrario, tra gli utilizzatori prima della diagnosi, la continuazione dell’uso di aspirina non è risultata associata ad una riduzione significativa della sopravvivenza al cancro colon-rettale (HR 0,89; CI 95% 0,59-1,35) e complessiva (HR 0,95; CI 95% 0,71-1,28). Tra i partecipanti con tumori COX-2-positivi l’uso regolare di aspirina dopo la diagnosi è risultata associata ad una più bassa mortalità sia da cancro colon-rettale (HR 0,39; CI 95% 0,20-0,76), sia complessiva (HR 0,62; CI 95% 0,42-0,93). I partecipanti che hanno riportato l’uso di aspirina dopo la diagnosi hanno manifestato una significativa diminuzione della mortalità da cancro colon-rettale COX-2-positivo (HR 0,22; CI 95% 0,07-0,74); i partecipanti con tumori COX-2 positivi che hanno riportato l’uso di aspirina pre- e post-diagnosi hanno manifestato una diminuzione non significativa della mortalità da cancro colon-rettale (HR 0,56; CI 95% 0,23-1,33). Tra i partecipanti che non hanno usato l’aspirina prima della diagnosi, l’associazione tra l’uso del farmaco dopo la diagnosi e la sopravvivenza è risultata scarsamente dose-correlata. Rispetto a coloro che non hanno usato l’aspirina, il valore di HR per la mortalità da cancro colon-rettale è risultata pari a 0,57 (CI 95% 0,32-0,99) per coloro che hanno usato da 0,5 a 5 compresse standard di aspirina alla settimana e 0,49 (CI 95% 0,18-1,35) per coloro che ne hanno usate ≥6. Non sono state rilevate significative differenze nell’influenza dell’uso dell’aspirina nei sottogruppi definiti in base al genere, all’età, allo stadio di malattia, al sito del tumore primario, all’anno di diagnosi, e all’indice di massa corporea. Inoltre, l’associazione tra l’uso di aspirina post-diagnosi e la mortalità da cancro colon-rettale non è cambiata considerando l’uso di chemioterapia (HR 0,40; CI 95% 0,15-1,10). Infine, l’uso dell’aspirina non ha influenzato l’uso di chemioterapia la cui frequenza è stata 11%, e 73% tra gli utilizzatori di aspirina, rispettivamente con malattia di stadio I e II+III; 12% (p=0,82 per la differenza) e 77% (p=0,53 per la differenza) tra i non utilizzatori.
I punti di forza dello studio sono: 1) i dati sull’uso dell’aspirina sono stati raccolti in modo prospettico, ciò ha minimizzato il potenziale reporting bias; 2) l’analisi dei dati sull’uso dell’aspirina prima e dopo la diagnosi della malattia ha permesso di distinguere l’effetto dell’uso pre- e post-diagnosi del farmaco; 3) l’aver selezionato i partecipanti dal personale sanitario, dovrebbe aver garantito un’elevata accuratezza nello stabilire l’uso dell’aspirina. [a] Lo studio NHS è stato intrapreso nel 1976 e ha inizialmente coinvolto 121701 infermiere tra 30 e 50 anni di età. Parole chiave: aspirina, cancro colon-rettale, studio osservazionale prospettico. Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato da fondi del National Cancer Institute, del National Institutes of Health e dalla Damon Runyon Cancer Reaserch Foundation. Riferimento bibliografico |
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Hanno contribuito a questo numero: Prof Massimo Baraldo (Università di Udine) Prof.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze) Prof. Roberto Fantozzi (Università di Torino) |
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Ultimo aggiornamento: 15 Settembre 2009 |