La rapida diffusione a livello mondiale del nuovo virus dell’influenza A (H1N1) 2009 ha indotto l’Organizzazione Mondiale della Sanità a dichiarare, in data 11 giugno 2009, che è in atto la prima pandemia influenzale degli ultimi 41 anni.
Nell’Emisfero Sud, l’infezione H1N1/2009 è risultata dominante durante l’attuale periodo dell’influenza stagionale. Di conseguenza, ci si aspetta che anche nell’Emisfero Nord l’incidenza dell’infezione H1N1 2009 possa aumentare in modo sostanziale alla comparsa imminente dell’influenza stagionale.
La disponibilità immediata di vaccini sicuri ed efficaci costituisce quindi l’aspetto critico degli sforzi atti a prevenire e a mitigare gli effetti della pandemia. Subito dopo l’identificazione del virus, le ditte produttrici di vaccini, insieme alle istituzioni di sanità pubblica ed alle autorità regolatorie, hanno iniziato a sviluppare vaccini per il virus H1N1 2009. Il carattere di urgenza è stato particolarmente rilevante nell’Emisfero Sud, dove l’insorgenza della pandemia ha coinciso con l’inizio della stagione invernale. Idealmente, sarebbe necessario eseguire trial clinici al fine di stabilire il profilo di sicurezza dei nuovi vaccini e di confermare la posologia ed il dosaggio ottimale degli stessi.

Al fine di esaminare l’immunogenicità e la tollerabilità di due differenti dosi di vaccino costituito da virus-split inattivato dell’influenza A/H1N1, in Australia è stato avviato un trial clinico randomizzato di fase 2, in doppio cieco, a gruppi paralleli, su soggetti sani tra 18 e 64 anni di età.
Il vaccino H1N1 inattivato, non adiuvato, è stato prodotto dalla CSL Biotherapies con lo stesso metodo di preparazione dei vaccini antinfluenzali trivalenti inattivati stagionali. Il ceppo virale è stato ottenuto mediante metodo di riassortimento dal virus NYMC X-179A, derivato dal virus (H1N1) dell’influenzaA/California/7/2009. Preparato in uova embrionali di pollo, il vaccino è stato inserito in fiale multidose di 10 ml con aggiunta di tiomersale come conservante.

Sono stati esaminati due diversi dosaggi somministrati mediante iniezione intramuscolare: 1) 15 μg di antigene emoagglutinina in 0,25 ml; 2) 30 μg di emoagglutinina in 0,5 ml.
Dal 22 luglio al 26 luglio 2009, sono stati arruolati 240 soggetti, equamente suddivisi in due gruppi di età (<50 anni e ≥50 anni), e sottoposti a randomizzazione per ricevere i due diversi dosaggi del vaccino. Dallo studio, sono stati esclusi i soggetti con infezione H1N1/2009, sospetta o confermata, e coloro che avessero ricevuto un vaccino antinfluenzale sperimentale nei 6 mesi precedenti.
I titoli anticorpali sono stati misurati tramite test di inibizione dell’emoagglutinazione (HI) e saggio di microneutralizzazione (MN) al basale ed al giorno 21 dalla vaccinazione.

Le misure di esito co-primarie di immunogenicità erano rappresentate dalla proporzione dei soggetti con titolo anticorpale ≥1:40 o più sulla base del test HI, dalla proporzione dei soggetti con sieroconversione o aumento significativo del titolo anticorpale e dall’incremento fattoriale della media geometrica del titolo anticorpale.
Le misure di esito secondarie erano rappresentate da frequenza, durata e intensità degli eventi avversi segnalati su sollecito entro 7 giorni dalla vaccinazione e dall’incidenza di eventi avversi di interesse speciale (es. Sindrome di Guillan-Barrè).

Il rapporto preliminare ha valutato l’immunogenicità e la sicurezza del vaccino a 21 giorni dalla somministrazione della prima delle due dosi programmate sui due gruppi in studio, costituiti ciascuno da 120 soggetti.
Al giorno 21, i titoli anticorpali ≥1:40 sono stati osservati in 116 dei 120 soggetti (96,7%; 95% IC 91,7-98,7) che avevano assunto la dose di 15 μg ed in 112 dei 120 soggetti (93,3%; 87,4-96,6) che avevano ricevuto la dose di 30 μg. Il 74,2% dei soggetti ha presentato seroconversione oppure un aumento significativo del titolo anticorpale mediante test HI; l’effetto era simile tra i 2 gruppi in studio. I soggetti di età ≥50 anni hanno mostrato un aumento fattoriale della media geometrica del titolo anticorpale significativamente più basso rispetto al gruppo più giovane.

Non sono stati riportati decessi, reazioni avverse gravi, o eventi di interesse speciale. Nel 46,3% dei soggetti sono state descritte reazioni di tipo locale (es. dolore o fragilità al sito di iniezione) e nel 45% dei soggetti sintomi sistemici (es. cefalea, malessere, mialgia). Tutti gli eventi erano di intensità da lieve a moderata.

In questa analisi preliminare sono rimaste irrisolte alcune importanti questioni. Innanzitutto, poiché nel trial sono stati reclutati solo soggetti adulti sani, bisognerebbe eseguire studi analoghi su altri sottogruppi di popolazione, come anziani, bambini, pazienti immunocompromessi, in quanto questi soggetti potrebbero mostrare una risposta diversa al vaccino. Secondariamente, in considerazione della risposta immunitaria robusta ottenuta con la dose di 15 μg, dovrebbero essere studiate dosi di antigene ancora più basse. Inoltre, considerato che lo studio è stato eseguito in una località dell’Australia durante il periodo invernale nell’Emisfero Sud, non è detto che i risultati possano essere estesi a regioni dove l’epidemiologia della pandemia potrebbe essere diversa.
Infine, le stime dell’effetto reale del vaccino impiegato in programmi di immunizzazione di massa dovrebbero provenire da studi di efficacia. 

Conflitto di interesse: lo studio è stato supportato dalla ditta CSL Biotherapies.

Parole chiave: influenza A(H1N1), vaccino tipo split inattivato, RCT.

Riferimento bibliografico
Greenberg ME et al. Response after One Dose of a Monovalent Influenza A (H1N1) 2009 Vaccine -- Preliminary Report. N Engl J Med 2009; 361: DOI: 10.1056/NEJMoa0907413.

La principale limitazione dello studio consiste nella difficoltà interpretativa dei dati di immunogenicità, a causa della mancanza di componenti immunitari riconosciuti e della ampia variabilità dei risultati dei test di laboratorio.
La sicurezza e l’immunogenicità dei vaccini per l’influenza A(H1N1) 2009 dovrebbero essere valutate nelle popolazioni ad alto rischio, inclusi bambini, anziani, e pazienti immunocompromessi.
Inoltre, sebbene i vaccini dell’influenza stagionale abbiano un profilo di sicurezza ben definito, esistono casistiche sporadiche di reazioni non usuali, inclusa la vasculite.
L’adiuvante MF59 è stato già utilizzato nei vaccini antiinfluenzali a partire dal 1997. Su 40 milioni di dosi distribuite in Europa e su oltre 16.000 dosi somministrate nei trial clinici, non è emerso un aumento delle segnalazioni di disturbi autoimmunitari.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla ditta farmaceutica Novartis.

Parole chiave: influenza A(H1N1), vaccino adiuvato-MF59, RCT.

Riferimento bibliografico
Clark TW et al. Trial of Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent MF59-Adjuvanted Vaccine -- Preliminary Report. N Engl J Med. 2009; 361: DOI: 10.1056/NEJMoa0907650.

L’editoriale di accompagnamento ai due lavori rileva che lo studio di Greenberg et al mostra che una dose singola di vaccino non adiuvato contenente 15 μg di antigene emoagglutinina induce immunogenicità in una grande percentuale di soggetti sani giovani e di mezza età. In assenza di un gruppo di controllo non immunizzato, è impossibile però determinare se l’infezione subclinica possa aver amplificato la risposta immunitaria indotta dal vaccino. Le risposte potrebbero, inoltre, essere inferiori, nel caso in cui il vaccino venga somministrato in condizioni epidemiologiche differenti da quelle del trial, che è stato condotto in Australia nel periodo pandemico.

Lo studio di Clark et al dimostra che una o due dosi di vaccino adiuvato contenente 7,5 μg di emoagglutinina (50% della dose standard), somministrato in diversi schemi posologici, inducono titoli anticorpali molto robusti. Sebbene due dosi (per un totale di 15 μg di emoagglutinina) portino a titoli anticorpali maggiori di quelli indotti dalla dose singola, la sieroprotezione è comunque raggiunta in almeno l’80% dei soggetti in ciascun gruppo.
In assenza di gruppo di controllo che impieghi vaccino non adiuvato, è impossibile però determinare il contributo dell’adiuvante a queste risposte.
La robustezza e la consistenza delle risposte anticorpali, oltre che l’uso di reagenti standardizzati a livello internazionale e dei controlli, sono rassicuranti e danno credibilità ai risultati ottenuti dai due studi.
Ovviamente, uno schema di somministrazione a singola dose sarebbe vantaggioso, in quanto consentirebbe una più rapida risposta anticorpale veloce e la vaccinazione di un maggior numero di persone.

I dati di immunogenicità dei vaccini per l’influenza A(H1N1) 2009 sono difficilmente estrapolabili per le popolazioni ad alto rischio, inclusi bambini, donne in gravidanza e pazienti immunocompromessi. Alla luce dell’esperienza con i vaccini antiinfluenzali stagionali, la somministrazione del vaccino H1N1 2009 alla dose standard di 15 μg di emoagglutinina dovrebbe comunque garantire l’immunogenicità anche in questi sottogruppi di pazienti.
Sulla base dei dati ottenuti, sarebbe appropriato iniziare la vaccinazione con singola dose a contenuto standard di antigene, mentre nei bambini potrebbero essere necessarie due dosi.
Entrambi i vaccini testati hanno mostrato un profilo di sicurezza accettabile, sebbene, in considerazione della dimensione del campione, non sia possibile individuare eventi avversi non comuni. È comunque rassicurante che il processo di fabbricazione dei vaccini pandemici sia analogo a quello dei vaccini antinfluenzali, che hanno una buona evidenza di sicurezza. Sebbene esistano dei dubbi circa la comparsa della Sindrome di Guillan-Barré come nel caso dei vaccini antinfluenzali, è opportuno considerare che tale sindrome è rara (approssimativamente 1 caso ogni 100.000 persone vaccinate). 
Dovrebbero quindi essere attuati dei piani di sorveglianza sulla sicurezza dei vaccini, in modo da individuare precocemente gli eventi avversi non comuni durante la campagna vaccinale (*).

Riferimento bibliografico
Neuzil KM. Pandemic Influenza Vaccine Policy -- Considering the Early Evidence. N Engl J Med. 2009. DOI: 10.1056/NEJMe0908224

(*) L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che, in base al Decreto legislativo 219/2006 gestisce il sistema nazionale di farmacovigilanza, in considerazione delle raccomandazioni europee sull’argomento, ha predisposto un Piano Nazionale di Farmacovigilanza per il monitoraggio della sicurezza dei vaccini pandemici e degli antivirali in corso di pandemia influenzale (Piano Nazionale di FV). Ulteriori informazioni sono disponibili sul sito http://www.agenziafarmaco.it.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: influenza A H1N1, antivirali, gravidanza/allattamento.

Riferimento bibliografico
Tanaka T et al. Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women. CMAJ 2009; 181: 55-57.

Le raccomandazioni del Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali (http://www.normativasanitaria.it/normsan-pdf/0000/29449_1.pdf) del luglio 2009, prevedono l’impiego degli antivirali nelle donne in gravidanza e/o in allattamento sia come trattamento (somministrazione per 5 giorni) che come chemioprofilassi (10 giorni dall’ultima esposizione).
Le dosi raccomandate nell’adulto sono:

Più di 100 milioni di donne in tutto il mondo utilizzano contraccettivi orali (CO). Ne esistono diversi tipi, tutti quanti efficaci nel prevenire eventuali gravidanze. Di conseguenza la scelta di una formulazione rispetto ad un’altra dovrebbe basarsi più sul profilo di sicurezza che sull’efficacia.
In merito alla sicurezza, uno degli eventi avversi più gravi associati all’utilizzo di CO è il tromboembolismo venoso che, seppur raro, può portare al decesso nel 1-2% dei casi.

I due studi osservazionali, di seguito riportati, nonostante siano caratterizzati da un disegno diverso, hanno prodotto dei risultati sostanzialmente simili, confermando gli studi precedenti sul rischio tromboembolico associato all’uso della pillola. La componente progestinica è importante: il rischio con levonorgestrel e noretisterone è basso mentre con gestodene, desogestrel e norgestimato è di 1,5-2 volte maggiore rispetto al levonorgestrel.
I due studi, proprio perché osservazionali, sono suscettibili a bias ed a elementi di confondimento, anche se la notevole concordanza dei risultati principali ne sostiene la validità.

Come però questi risultati si traducono nella pratica clinica? Una revisione sulla contraccezione femminile pubblicata sullo stesso numero del BMJ (Amy J-J, Tripathi V. Contraception for women: an evidence based overview. BMJ 2009;339:b2895), raccomanda di utilizzare i CO contenenti levonorgestrel o noretisterone con la più bassa dose possibile di estrogeni.

Contraccezione ormonale e rischio di tromboembolismo venoso: uno studio nazionale di follow-up

Diversi studi hanno dimostrato l’associazione tra contraccettivi orali (CO) combinati ed aumento del rischio di trombosi venosa, soprattutto durante il primo anno di impiego di formulazioni a base di desogestrel o gestodene piuttosto che di levonorgestrel. Con il passaggio dalle pillole combinate contenenti una concentrazione inferiore di etinilestradiolo (da 50 μg a 30-40 μg), ci si aspettava una riduzione del rischio di trombosi venosa.
In realtà, ci sono stati risultati contrastanti e non ci sono evidenze di un’ulteriore riduzione del rischio con 20 μg di estrogeni. Scarse sono anche le evidenze sul rischio di tromboembolismo venoso associato ai CO contenenti un nuovo progestinico (drospirenone), alle formulazioni a base di soli progestinici (75 μg di desogestrel) ed ai dispositivi intrauterini medicati.

Questo studio di coorte ha valutato il rischio di tromboembolismo venoso nelle utilizzatrici correnti di diversi tipi di contraccettivi, focalizzando l’attenzione su durata d’uso, regime terapeutico (CO combinati vs formulazioni progestiniche), effetto della dose di estrogeno, tipo di progestinico e via di somministrazione.
Lo studio, condotto in Danimarca, ha utilizzato 4 registri nazionali di prescrizione, educazione e salute. Sono state identificate donne di 15-49 anni (nel periodo 1995-2005), escludendo quelle con malattie neoplastiche e cardiovascolari (a maggior rischio tromboembolico). Sono state escluse anche le donne che, nel periodo considerato, erano in stato di gravidanza.

Gli end point dello studio erano: primo episodio di trombosi venosa profonda, trombosi delle vene porta, cava e renale, trombosi venosa profonda non specificata ed embolia polmonare.

I contraccettivi ormonali sono stati suddivisi in base ad uso (corrente, passato, non uso), regime (CO combinati, formulazione progestiniche, dispositivi intrauterini medicati), dose di estrogeni (50 μg, 30-40 μg e 20 μg), tipo di progestinico (noretisterone, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel,
gestodene, drospirenone o ciproterone) e durata d’uso di CO combinati nelle utilizzatrici correnti (<1 anno, 1-4 anni o >4 anni). Le formulazioni progestiniche sono state suddivise in quelle contenenti 30 μg di levonorgestrel o 350 μg di noretisterone ed in quelle contenenti 75 μg di desogestrel.
Il gruppo di riferimento era costituito dalle non utilizzatrici di CO (comprendendo sia quelle che non ne avevano mai fatto uso che le utilizzatrici pregresse).

L’analisi ha coinvolto 10,4 milioni di anni-persona (3,4 milioni per l’uso corrente, 2,3 per l’uso pregresso, 4,8 per il non uso) e sono stati registrati 4213 eventi trombotici, di cui 2045 tra le utilizzatrici correnti.
Gli eventi trombotici erano così ripartiti: trombosi venosa profonda della gamba (61,8%), embolia polmonare (26,2%), trombosi venosa femorale (4,7%), trombosi portale (1,2%), trombosi della vena cava o renale (0,8%) e trombosi venosa profonda non specificata (5,4%).

In generale, le donne più giovani tendevano a non avere mai usato CO rispetto alle donne più anziane (che utilizzavano più spesso anche dispositivi intrauterini), ma erano più inclini ad usare contraccettivi per brevi periodi di tempo. L’incidenza di tromboembolismo venoso aumentava con l’età (da 1,84 per 10000 anni-persona nei soggetti di 15-19 anni a 6,59 per 10000 anni-persona nei soggetti di 45-49 anni). L’incidenza aumentava durante gli 11 anni dello studio, in media di 1,05 (IC 95% 1,04-1,06) per anno.
Infine, il rischio di tromboembolismo venoso risultava aumentato nei soggetti con livelli di istruzione inferiori (probabilmente per la più alta prevalenza di donne obese nelle fasce meno istruite).

L’incidenza grezza di tromboembolismo venoso era di 3,01 per 10.000 anni-persona per le non utilizzatrici e per le utilizzatrici correnti di 6,29 per 10.000 anni-persona. Il rischio tra le donne che utilizzavano CO combinati si riduceva con il protrarsi dell’uso, passando da 4,17 (IC 95% 3,73-4,66) nel primo anno di assunzione a 2,76 (2,53-3,02) dopo più di 4 anni.

Il rischio tra le utilizzatrici correnti era anche influenzato dalla dose di estrogeni e dal tipo di progestinico. Per un dato progestinico e dopo aggiustamento per la durata d’uso, il rischio di tromboembolismo venoso diminuiva con la riduzione della dose di estrogeno: una riduzione da 50 μg a 30-40 μg ha ridotto il rischio del 17% (NS) per i CO contenenti levonorgestrel e del 32% (NS) per quelli contenenti noretisterone. Una riduzione da 30-40 μg a 20 μg per i CO contenenti desogestrel o gestodene ha ridotto il rischio di tromboembolismo venoso del 18% (7%-27%).

Rispetto alle utilizzatrici correnti di CO contenenti levonorgestrel, usando la stessa dose di estrogeni e dopo aggiustamento per la durata d’uso, il tasso di tromboembolismo venoso nelle donne che assumevano CO contenenti noretisterone era 0,98 (0,71-1,37), norgestimato 1,19 (0,96-1,47), desogestrel 1,82 (1,49-2,22), gestodene 1,86 (1,59-2,18), drospirenone 1,64 (1,27-2,10) e ciproterone 1,88 (1,47-2,42).

Le formulazioni esclusivamente progestiniche contenenti levonorgestrel 30 μg, noretisterone 350 μg o desogestrel 75 μg non aumentavano il rischio di tromboembolismo venoso rispetto alle non utilizzatrici di CO e le donne che utilizzavano dispositivi uterini avevano un tasso aggiustato per il tromboembolismo venoso di 0,89 (0,64-1,26).

Le caratteristiche metodologiche dello studio (in particolare i criteri di inclusione e di esclusione) potrebbero spiegare i risultati di questo studio, apparentemente contraddittori rispetto ad altri, poiché indicano che il rischio stimato per CO contenenti levonorgestrel, desogestrel o gestodene è leggermente più basso rispetto a quanto precedentemente stimato. Per il resto, lo studio conferma che il rischio delle utilizzatrici di CO combinati dipende da dose di estrogeni, tipo di progestinico e durata d’uso.
La correlazione dose-risposta tra uso di CO e tromboembolismo venoso rafforza l’evidenza che queste associazioni statistiche riflettono una relazione causale.

Il trattamento del mal di gola con antibiotici fornisce solo modesti benefici nella riduzione dei sintomi e della febbre, tuttavia il tasso di prescrizione di tali farmaci rimane alto (Linder JA, Staffords RS. JAMA 2001; 286: 1181-6), determinando l’insorgenza di antibiotico resistenza e una eccessiva “medicalizzazione” della patologia, che può provocare un aumento del tasso di recidive.
I corticosteroidi sono risultati efficaci nel trattamento di altre infezioni del tratto respiratorio superiore quali sinusite acuta, laringite difterica e mononucleosi infettiva.

Questa revisione sistematica ha valutato l’effetto dell’uso sistemico dei corticosteroidi nel trattamento del mal di gola in adulti e bambini.

La ricerca bibliografica ha utilizzato le banche dati Medline, Embase, Cochrane Library incluso il Cochrane Central Register of Controlled Trial e DARE, interrogate fino ad agosto 2008.
Nello studio sono stati inclusi solo i trial randomizzati e controllati che confrontavano i corticosteroidi per uso sistemico con placebo, in pazienti ambulatoriali adulti e pediatrici, compresi i pazienti con segni clinici di tonsillite o faringite acuta (infiammazione alle tonsille o all’orofaringe) e con sindrome clinica di “mal di gola” (gola dolorante, odinofagia). Sono stati esclusi gli studi relativi a mononucleosi infettiva, mal di gola seguito da tonsillectomia o intubazione, ascesso peritonsillare.

L’outcome primario era la percentuale di partecipanti con miglioramento o risoluzione completa dei sintomi, tempo medio di sollievo dal dolore e sua risoluzione completa.
Gli outcome secondari includevano la riduzione del dolore misurato mediante una scala analogica visiva, eventi avversi causa di sospensione del trattamento, tasso di recidive e giorni di assenza da scuola o lavoro.

La revisione ha incluso 8 studi su un totale di 743 pazienti (369 bambini, 374 adulti) di cui il 47% presentava mal di gola essudativo e il 44% risultava positivo allo streptococco β emolitico gruppo A. I corticosteroidi utilizzati erano: betametasone 2 ml (dose stimata 8 mg, 1 studio), desametasone (<10 mg, 6 studi), prednisone (60 mg, 1 studio). I dosaggi erano ragionevolmente comparabili in relazione alla potenza dei principi attivi che sono stati somministrati per via intramuscolare (3 studi), per via orale (4 studi) o mediante entrambe le vie di somministrazione (1 studio). In 6 trial è stata usata una singola dose di corticosteroide, mentre negli altri 2 trial è stata prescritta più di una dose a uno stesso sottogruppo di pazienti.
Tutti gli 8 studi erano di elevata qualità e a basso rischio di bias; inoltre in tutti i trial sono stati somministrati antibiotici sia al gruppo trattato con corticosteroidi che al gruppo placebo.

Per quanto riguarda l’end point primario, l’analisi di 4 trial ha evidenziato che i trattati con corticosteroidi avevano mostrato una probabilità 3 volte maggiore di ottenere una risoluzione completa entro 24 ore (RR 3.2, 95% CI 2.0-5.1, p<0.001; NNT 3.7). Sono stati riscontrati effetti significativi solo nei pazienti adulti (RR 4.3, 2.3–8.1; p<0.001) e in quelli che hanno ricevuto corticosteroidi per via orale (RR 2.6, 1.6–4.3; p<0.001).
La completa risoluzione del dolore entro 48 ore valutata in 3 trial è stata maggiore con i corticosteroidi (RR 1.7, 1.3–2.1, p<0.001; NNT 3.3). Anche in questo caso i risultati sono stati significativi solo per gli adulti (1.8, 1.3 – 2.3; p<0.001) trattati con corticosteroidi per via orale (RR 1.6, 1.2–2.1; p=0.004). 
In 6 trial, i corticosteroidi hanno ridotto il tempo medio di sollievo 6,3 ore prima del placebo (95% CI 3.4–9.3, p<0.001).
Il tempo medio di risoluzione completa è risultato incompatibile tra i vari trial: variava tra 15-45 ore nel gruppo trattato con corticosteroidi e 35-54 ore con placebo.

In un solo trial, condotto su 125 soggetti, sono stati segnalati eventi avversi: 5 pazienti (3 trattati con corticosteroidi e 2 con placebo) sono stati ospedalizzati per reidratazione di fluidi e 3 pazienti (1 con corticosteroidi, 1 con placebo) hanno sviluppato un ascesso peritonsillare. Tre studi non hanno riportato differenze significative nel numero di giorni di assenza dal lavoro o da scuola, mentre 4 studi non hanno riportato differenze nell’incidenza di recidive.

Lo studio presenta alcuni limiti: tutti i trial inclusi prevedevano la co-somministrazione di antibiotici; sono state riportate varie misure di esito, in alcuni casi in maniera inadeguata; alcuni studi presentavano una significativa eterogeneità; la misura di esito relativa al tempo medio di sollievo dal dolore era limitata da un bias di recall, poiché la stima del tempo in cui il dolore cominciava a diminuire era basata su una valutazione soggettiva del paziente; infine, il numero limitato di trial ha impedito di verificare il publication bias. 

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: mal di gola, corticosteroidi, revisione sistematica.

Riferimenti bibliografici
Hayward G et al. Corticosteroids for pain relief  in sore throat : systematic review and meta-analysis. BMJ 2009; 339: b2976.

Attualmente, per i pazienti con diagnosi di cancro della prostata (prostate cancer, PCa) localizzato sono a disposizione diverse opzioni terapeutiche. L’uso della brachiterapia, da sola o associata a radioterapia esterna ha dimostrato efficacia e sicurezza a lungo termine. La terapia ormonale (Hormonal Therapy, HT) neoadiuvante viene spesso utilizzata per ridurre il volume della prostata prima della radioterapia, facilitandone così l’applicazione terapeutica.
Sebbene la HT sia associata ad eventi avversi quali sviluppo di insulino-resistenza e profilo lipidico sfavorevole, riduzione della massa muscolare e della densità ossea e aumento della mortalità cardiovascolare, il suo impiego insieme alla radioterapia ha sortito dei miglioramenti sia cancro-specifici e della sopravvivenza totale rispetto alla radioterapia da sola.

L’obiettivo di questo studio era valutare se la HT neoadiuvante in pazienti con PCa trattati con brachiterapia influenzava la mortalità da tutte le cause in pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca congestizia e infarto miocardio da coronaropatie ed in  pazienti con fattori di rischio per coronaropatia quali diabete mellito, ipercolesterolemia e ipertensione oppure nessuna comorbidità.

Lo studio, di tipo retrospettivo, comprendeva 5077 pazienti afferenti al Chicago Prostate Center di Westmont (IL) con diagnosi di adenocarcinoma prostatico allo stadio clinico T1-T3N0M0, nel periodo 1997-2006.
Le decisioni terapeutiche per ogni paziente sono state prese in accordo con le linee guida del 1999 della Società Americana di Brachiterapia per l’impianto di semi permanenti. La HT neoadiuvante è stata utilizzata nel caso di malattia a rischio sfavorevole. Nel caso di malattia a rischio favorevole è stata applicata solo quando era necessario ridurre le dimensioni della prostata per rendere il paziente eleggibile per la brachiterapia.

Per quanto riguarda il protocollo terapeutico, in caso di terapia radiante combinata, i pazienti sono stati trattati con una dose esterna totale di 45 Gy applicata alla prostata ed alle vescicole seminali, divisa in 25 frazioni, 5 giorni la settimana per 5 settimane. Due-quattro settimane più tardi, è stata iniziata la brachiterapia, caratterizzata dall’impianto, sotto guida ecografica, di semi radioattivi nella prostata.
La HT neoadiuvante era costituita da farmaci agonisti LHRH (leuprolide o goserelina) e da antagonisti non steroidei dei recettori per gli androgeni (flutamide, bicalutamide).
Il follow-up di ogni paziente durava dall’inizio della brachiterapia fino al 1 febbraio 2008 o fino al decesso.

L’end point primario era la mortalità da tutte le cause. Il tempo di sopravvivenza è stato definito come il tempo trascorso tra la brachiterapia e il decesso o l’ultima visita di follow-up.

Lo studio comprendeva una coorte di 5077 pazienti (mediana d’età: 69,5 anni) che avevano ricevuto la brachiterapia. Fra questi, 1521 (30%) avevano ricevuto la HT neodiuvante per una mediana di 4 mesi, mentre 3566 soggetti (70%) non l’avevano ricevuta. La radioterapia esterna è stata effettuata in 555 pazienti (10.9%).
L’anamnesi negativa per comorbidità è stata riportata nel 52.3% dei pazienti mentre il 42.7% presentava un fattore di rischio per la coronaropatia (diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertensione). Il 5% presentava una coronaropatia documentata (insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico).
In seguito a stratificazione dei pazienti per ciascun gruppo di comorbidità, in funzione dell’uso di HT neoadiuvante, coloro che l’avevano ricevuta presentavano fattori prognostici sfavorevoli rispetto a quelli non sottoposti a HT neoadiuvante.

Complessivamente 419 pazienti sono deceduti, dei quali 200 non presentavano comorbidità, 176 un fattore di rischio coronarico e 43 una patologia coronarica nota.
La mortalità è stata maggiore fra i soggetti sottoposti a HT neoadiuvante rispetto a coloro che non l’avevano ricevuta: il 9.6% vs il 6.7% non presentava comorbidità; il 10.7% vs il 7% presentava un fattore di rischio e il 26.3% vs l’11.2% aveva un’anamnesi positiva per la coronaropatia.

Valutando l’intera coorte di soggetti, la HT neoadiuvante non è risultata associata ad un aumento della mortalità dopo un follow-up mediano di 4.8 anni. Quando i gruppi sono stati suddivisi per comorbidità, è stato osservato che la HT neoadiuvante non era associata ad un aumento di mortalità nei pazienti senza comorbidità o con un singolo fattore di rischio coronarico dopo un follow-up mediano pari a, rispettivamente, 5 e 4.4 anni.
Invece, nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico da coronaropatia, la HT neoadiuvante era significativamente associata ad un aumento della mortalità (26.3% vs 11.2%; 95% CI 1.04-3.71, p=0.04).
Anche l’età avanzata era correlata ad un incremento della mortalità da tutte le cause in tutti i gruppi (assenza di comorbidità, singolo fattore di rischio per la coronaropatia e insufficienza cardiaca e infarto del miocardio da coronaropatia).

Tra i limiti dello studio va rilevato che altri fattori di rischio coronarici, quali la familiarità e il fumo di tabacco, non sono stati valutati; inoltre le comorbidità sono state diagnosticate da medici e/o specialisti diversi e quindi nei prossimi studi sarebbe opportuno che vengano seguite linee guida comuni nella diagnosi e che venga incluso un maggior numero di pazienti. Infine, l’uso della HT neoadiuvante in questo studio è stata limitata a 4 mesi e quindi saranno necessari ulteriori studi per valutare l’effetto di trattamenti ormonali più prolungati, oppure con l’uso solo di un agonista LHRH e non con la combinazione agonista LHRH e antagonista dei recettori per gli androgeni.

Conflitto d’interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: adenocarcinoma prostatico, terapia ormonale, coronaropatia.

Riferimenti bibliografici
Nanda A et al. Hormonal Therapy use for prostate cancer and mortality in men with coronary artery disease induced congestive heart failure or myocardail infarction. JAMA 2009; 302: 866-73.

L’obiettivo dello studio Swefot, multicentrico (15 unità di reumatologia svedesi), randomizzato, versus comparator attivo, era valutare, in pazienti con artrite reumatoide iniziale con risposta incompleta dopo 3-4 mesi di monoterapia con metotrexato, l’associazione con sulfasalazina + idrossiclorochina o con infliximab.

Sono stati inclusi pazienti ≥18 anni, con diagnosi di artrite reumatoide (in accordo ai criteri dell’American College of Rheumatology, ARC) e durata dei sintomi <1 anno, non trattati in precedenza con DMARD(Disease-Modifying Antirheumatic Drugs), che non stavano assumendo glucocorticoidi orali, o in terapia stabile da almeno 4 settimane con glucocorticoidi (almeno 10 mg/die di prednisolone o equivalenti), e con disease-activity score su 28 articolazioni (DAS28) >3,2. Sono stati esclusi i pazienti per i quali i farmaci in studio erano controindicati.

All’arruolamento a tutti i pazienti è stato prescritto metotrexato alla dose iniziale di 10 mg/settimana. La dose è stata aumentata, ogni 2 settimane, fino a 20 mg/settimana con incrementi di 5 mg. È stato prescritto anche acido folico in compresse da 5 mg da assumere 1-6 volte alla settimana, ma non nei giorni di assunzione del metotrexato.
Ai mesi 3-4 dall’arruolamento è stata valutata l’attività della malattia: i pazienti con punteggio DAS28 ≤3,2 hanno continuato il trattamento con il solo metotrexato e non sono stati inclusi nello studio; quelli con punteggi DAS28 >3,2 sono stati randomizzati a ricevere, in aggiunta al metotrexato, sulfasalazina (1000 mg, 2 volte/die, per os) + idrossiclorochina (400 mg/die, per os), oppure infliximab (3 mg/kg, ev, alle settimane 0, 2, 6 e ogni 8 settimane successivamente). Durante il trial in caso di risposta incompleta potevano essere aumentate sia la dose di sulfasalazina (1500 mg 2 volte/die), sia la frequenza d’infusione dell’infliximab (ogni 6 settimane). In caso di comparsa di effetti tossici, sono stati consentiti i seguenti cambiamenti: diminuzione della dose o sospensione dell’assunzione di sulfasalazina o di idrossiclorochina oppure la loro sostituzione con ciclosporina A (2,5 mg/kg/die); sospensione dell’infliximab e sostituzione con l’etanercept (50 mg/settimana). È stata permessa l’occasionale iniezione intrarticolare di glucocorticoidi, tranne nelle 4 settimane precedenti le visite, effettuate ogni 3 mesi. La durata del trattamento era di 24 mesi.

L’outcome primario era il numero di pazienti che ottenevano una buona risposta, in accordo ai criteri EULAR (ad es., dopo la randomizzazione una diminuzione del punteggio DAS28 di almeno 1,2 punti e un punteggio DAS28 ≤3,2). Gli outcome secondari comprendevano una risposta buona o moderata secondo i criteri EULAR, ACR 20, ACR 50, e ACR 70.

Tra ottobre 2002 e dicembre 2005, 487 pazienti hanno ricevuto metotrexato in monoterapia e, dopo 3-4 mesi, 258 pazienti sono stati randomizzati all’associazione con sulfasalazina + idrossiclorochina (n=130) o con infliximab (n=128).

Le caratteristiche dei pazienti sono risultate ben bilanciate tra i gruppi: età media 52 anni; donne 77%; durata dei sintomi 6,3 mesi; punteggio DAS28 alla randomizzazione 4,9. Durante lo studio 5 pazienti in entrambi i gruppi hanno sostituito i DMARD convenzionali con la ciclospirina A e l’infliximab con l’etanercept.

A 12 mesi dall’inizio dello studio, hanno proseguito il 89 pazienti del gruppo sulfasalazina + idrossiclorochina vs 105 nel gruppo infliximab; p=0,01).
L’outcome primario è stato raggiunto dal 25% e dal 39%,dei soggetti nel gruppo sulfasalazina + idrossiclorochina e in quello infliximab (p=0,01), rispettivamente. Le percentuali dei pazienti che hanno raggiunto gli outcome secondari sono state inferiori nel gruppo sulfasalazina + idrossiclorochina rispetto a quello infliximab ma non statisticamente significative: risposta buona o moderata (EULAR) 49% vs 77% (p=0,08); ACR 20, 28% vs 42% (p=0,0266); ACR 50, 15% vs 25% (p=0,0424); ACR 70, 7% vs 12% (p=0,2044). La differenza nella percentuale di pazienti che ha raggiunto il criterio EULAR di buona risposta è stata modesta a 6 mesi, ma è aumentata successivamente grazie, soprattutto, alla crescita nel gruppo infliximab.

In totale sono stati registrati 80 eventi avversi: 48 nel gruppo sulfasalazina + indrossiclorochina; 32 in quello inflizimab. Gli eventi avversi ematologici, gastrointestinali e a carico del sistema nervoso centrale sono stati i più frequenti nel gruppo sulfasalazina + indrossiclorochina; quelli epatici, le infezioni, e le reazioni dermatologiche o allergiche, nel gruppo infliximab. Un evento avverso grave che ha richiesto il ricovero è stato registrato in entrambi i gruppi: una diffusione generalizzata della malattia nel gruppo sulfasalazina più indrossiclorochina, e un episodio febbrile prolungato in quello infliximab.

Gli inibitori della tirosin-chinasi delrecettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) si sono dimostrati clinicamente efficaci in seconda o terza linea nel tumore polmonare avanzato non a piccole cellule. L’efficacia maggiore è stata rilevata nelle donne, in pazienti con adenocarcinoma, nei non fumatori e nei soggetti di origine asiatica. In queste popolazioni vi è un’incidenza maggiore di mutazioni somatiche a carico del gene EGFR che codifica per la tirosin chinasi.

In questo studio, gefitinib (*) è stato confrontato a carboplatino + paclitaxel, come prima linea di trattamento in pazienti asiatici non fumatori o ex fumatori leggeri, affetti da adenocarcinoma del polmone in termini di efficacia, sicurezza e profilo di eventi avversi.

L’end point dello studio IPASS (Iressa Pan-Asia Study), di fase III, multicentrico, in aperto, a gruppi paralleli, era la sopravvivenza libera da progressione di malattia. Gli end point secondari comprendevano la sopravvivenza totale, il tasso di risposta obiettiva, la qualità della vita, la riduzione dei sintomi, la sicurezza e gli eventi avversi.
I criteri di inclusione erano: età ≥18 anni, conferma istologica o citologica di cancro polmonare non a piccole cellule stadio IIIB o IV con caratteristiche istologiche di adenocarcinoma (incluso carcinoma broncoalveolare), non fumatori o ex-fumatori di modesta entità; nessuna pregressa chemioterapia, terapia biologica o immunologica.

I pazienti sono stati randomizzati, in rapporto 1:1, a ricevere gefitinib per os 250 mg/die o paclitaxel ev 200 mg/m2 superficie corporea (somministrato in 3 ore, il primo giorno del ciclo) immediatamente seguito da carboplatino ev (alla dose calcolata per produrre una AUC di 5,0 o 6,0 mg/ml/min, somministrato in 15-60 minuti) in cicli di 1 volta ogni 3 settimane per 6 cicli.
Il trattamento è continuato fino alla progressione del tumore, allo sviluppo di effetti tossici non accettabili, alla richiesta da parte del paziente o del medico di interrompere il trattamento, fino ad eventuali gravi non conformità con il protocollo o fino al completamento di sei cicli di terapia.

Ai pazienti del gruppo gefitinib in cui si è evidenziata progressione tumorale è stata offerta la possibilità di passare al trattamento con carboplatino-paclitaxel o, se i pazienti rifiutavano oppure non erano ritenuti buoni candidati per tale trattamento, avevano la possibilità di ricevere un altro trattamento a discrezione del medico. Anche tra i pazienti in terapia con carboplatino-paclitaxel, un’ulteriore terapia dopo la progressione del tumore era a discrezione del medico.

La sopravvivenza libera da progressione è stata valutata dalla data di randomizzazione fino al più precoce segno di progressione di malattia secondo il “Response Evaluation Criteria in Solid Tumors” (RECIST) o morte per qualsiasi causa.
La sopravvivenza globale è stata valutata a partire dalla data di randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa.
La risposta tumorale è stata valutata ogni 6 settimane fino a progressione della malattia. La qualità di vita è stata valutata mediante il “Functional Assessment of Cancer Therapy–Lung (FACT–L) questionnaire” (da 0 a 136, con i punteggi più alti a indicare migliore qualità di vita) e il Trial Outcome Index (TOI, che è la somma del benessere fisico, funzionale, e del punteggio della sottoscala del FACT-L “lung-cancer subscale” [LCS]; da 0 a 84, con i punteggi più alti che indicano una migliore qualità di vita). Infine i sintomi sono stati valutati con la “lung-cancer subscale”( da 0 a 28, i punteggi più alti indicano meno sintomi).

Il questionario FACT-L è stato somministrato alla randomizzazione, alla settimana 1, ogni 3 settimane fino al giorno 127, ogni 6 settimane dal giorno 128 fino alla progressione di malattia e all’interruzione del farmaco in studio.
Miglioramento clinicamente rilevante è stato definito come un miglioramento ≥ 6 punti al FACT-L e TOI; o un miglioramento ≥ 2 punti alla LCS, con il punteggio più elevato mantenuto per almeno 21 giorni.

Da marzo 2006 a ottobre 2007, sono stati arruolati 1217 pazienti da 87 centri in Asia. I due gruppi erano ben equilibrati rispetto alle caratteristiche demografiche e di base. La durata media del trattamento è stata di 6,4 mesi (mediana 5.6) per il gefitinib e 3,4 mesi (mediana 4.1) per carboplatino+paclitaxel.
Il numero medio di cicli di trattamento nel gruppo carboplatino-paclitaxel è stato 6. Alla data di cut-off per la raccolta dei dati (aprile 2008), 24,5% dei pazienti del gruppo gefitinib continuavano a ricevere il trattamento in studio; tutti i pazienti nel gruppo carboplatino+paclitaxel avevano sospeso i farmaci.
Dopo l'interruzione del trattamento assegnato il 38,9% dei pazienti nel gruppo gefitinib ha ricevuto carboplatino-paclitaxel; il 39,5% dei pazienti nel gruppo carboplatino-paclitaxel ha ricevuto un inibitore della tirosin-chinasi di EGFR; il 10,5% dei pazienti nel gruppo gefitinib e il 14,0% di quelli carboplatino-paclitaxel hanno ricevuto altri trattamenti antineoplastici.

Il periodo medio di follow-up per l'analisi di sopravvivenza libera da progressione è stato 5,6 mesi.
La mediana di sopravvivenza libera da progressione è stata 5,7 mesi nel gruppo gefitinib e 5,8 mesi nel carboplatino-paclitaxel.
Il tasso di sopravvivenza libera da progressione nei 12 mesi è stato 24,9% nel gruppo gefitinib e 6,7% nel gruppo carboplatino+paclitaxel; un totale di 950 pazienti hanno avuto progressione della malattia.
Lo studio ha raggiunto il suo obiettivo primario della non inferiorità ed ha dimostrato la superiorità di gefitinib rispetto al carboplatino-paclitaxel per la sopravvivenza libera da progressione di malattia (HR di progressione o morte 0.74; 95%, CI 0,65-0,85, p<0.001).

La probabilità di libertà da progressione di malattia si è rivelata maggiore nei pazienti in terapia con carboplatino-paclitaxel nei primi 6 mesi e con gefitinib nei 16 mesi successivi.

I dati sulle mutazioni dell’EGFR erano disponibili per 437 pazienti (35,9%) di cui 261 (59,7%) sono risultati positivi per una mutazione,.
La relazione tra il trattamento e la mutazione di EGFR è stata significativa in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia (p <0.001), risultando significativamente maggiore nei pazienti in terapia con gefitinib rispetto a quelli in terapia con carboplatino-paclitaxel nel sottogruppo positivo per la mutazione di EGFR (HR 0,48; 0,36-0,64; p <0,001) e significativamente minore nel sottogruppo negativo per la mutazione.

Il tasso di risposta obiettiva nella popolazione generale è stato significativamente maggiore con gefitinib rispetto a carboplatino-paclitaxel (43% vs 32,2%; OR=1,59, IC 95%, 1,25-2,01; p <0,001) e numericamente o statisticamente maggiore con gefitinib in tutti i sottogruppi.
Il tasso di risposta obiettiva nel sottogruppo mutazione-positivo è stato 71,2% con gefitinib versus 47,3% con carboplatino-paclitaxel (p<0,001) e nel sottogruppo negativo per la mutazione è stato 1,1% (un paziente) versus 23,5%, rispettivamente per il gruppo gefitinb vs carboplatino-paclitaxel (p=0,001).
La sopravvivenza globale in questa analisi precoce (450 pazienti  [37,0%] morti, con follow-up in corso) era simile tra i due gruppi nella popolazione generale (HR per la mortalità nel gruppo gefitinib 0,91, IC 95%, 0,76-1.10).
La sopravvivenza mediana è stata 18,6 mesi tra i pazienti trattati con gefitinib e 17,3 mesi tra i pazienti trattati con carboplatino-paclitaxel.
Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo gefitinib rispetto al gruppo carboplatino-paclitaxel ha avuto un miglioramento clinicamente rilevante in termini di qualità di vita al questionario FACT-L (OR 1,34, 1,06-1,69; p=0.01) e al punteggio TOI (OR 1.78; 1,40-2,26; p <0,001); i tassi di riduzione dei sintomi, valutata sulla base dei punteggi LCS, erano simili tra i pazienti dei due gruppi.

Gefitinib, rispetto al carboplatino-paclitaxel era associato ad un tasso inferiore di eventi avversi di grado 3 o 4 (28,7% vs 61,0%), di abbandoni della terapia per eventi avversi (6,9% vs 13,6%) e di aggiustamenti delle dosi a causa di effetti tossici (16,1% vs 35,2% per il carboplatino e 37,5% per il paclitaxel).
Eventi avversi che hanno determinato il decesso si sono verificati nel 3,8% dei pazienti trattati con gefitinib e nel 2,7% dei pazienti trattati con carboplatino+paclitaxel; eventi avversi gravi si sono verificati rispettivamente nel 16,3% e 15,6%; e eventi avversi gravi che hanno portato al ricovero nel 13,8% e 13,1% rispettivamente. L'incidenza di rash o di acne, diarrea, aumento delle transaminasi era significativamente più alta con gefitinib rispetto a carboplatino-paclitaxel; mentre quella di effetti neurotossici, nausea e vomito, ed effetti tossici ematologici è risultata significativamente superiore con carboplatino-paclitaxel. Malattie polmonari interstiziali (per esempio sindrome acuta da distress respiratorio, malattia polmonare interstiziale, polmonite) si sono verificate in 16 pazienti trattati con gefitinib (2,6%), 3 dei quali sono morti e in 8 pazienti trattati con carboplatino-paclitaxel (1,4%), uno dei quali è deceduto.