Newsletter numero 45 del 15-10-2009
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Sommario
Le tienopiridine clopidogrel e prasugrel sono 2 profarmaci convertiti nei loro metaboliti attivi dal sistema di enzimi del citocromo P450. Questi farmaci sono spesso associati ad inibitori di pompa protonica (IPP) per ridurre il rischio di emorragia gastrointestinale. Tuttavia, diversi studi hanno ipotizzato che molti IPP (soprattutto l’omeprazolo) potrebbero diminuire l’effetto antiaggregante e di conseguenza l’efficacia clinica del clopidogrel, probabilmente mediante inibizione dell’isoenzima CYP2C19, responsabile della conversione del clopidogrel nel suo metabolita attivo. Dati preliminari di un altro trial sembrano però smentire l’associazione tra uso di IPP in combinazione a clopidogrel ed aumento del rischio di esiti avversi. Di fronte a dati così
contrastanti, diventa difficile stabilire le reali implicazioni cliniche
dell’associazione tra IPP e tienopiridine. Utilizzando i dati di 2 RCT, il
PRINCIPLE-TIMI 44 (Wiviott SD et al. Circulation 2007; 116: 2923–32) ed il TRITON-TIMI 38 (Wiviott SD et al. Lancet
2008; 371: 1353–63), è stata effettuata
un’analisi per stabilire l’associazione tra uso di IPP, misure di funzionalità
piastrinica ed outcome clinici (lo studio
TRITON-TIMI 38 -Wiviott SD et al. N Engl J Med 2007; 357: 2001-15- è stato
commentato dal Prof. Patrono nella sezione “IL TRIAL CLINICO DEL MESE”, mentre i risultati di una sottoanalisi dello stesso
trial sono pubblicati in “SIF-Farmaci in evidenza” n. 14 del
15.05.2008) Il PRINCIPLE-TIMI 44 ha randomizzato 201 pazienti candidati ad un intervento coronarico percutaneo a ricevere prasugrel (n=102) o clopidogrel ad alte dosi (n=99). L’outcome primario era l’inibizione dell’aggregazione piastrinica valutata a 6 ore mediante LTA (Light Transmission Aggregometry). Il TRITON-TIMI 38 ha randomizzato 13608 pazienti con sindrome coronarica acuta a ricevere prasugrel (n=6813) o clopidogrel (n=6795). L’outcome primario composito era rappresentato da mortalità cardiovascolare, infarto miocardico o stroke. In entrambi i trial il ricorso ad IPP era a discrezione del medico. Durante il follow-up, ad ogni visita venivano registrati farmaci concomitanti e durata d’uso. Nel PRINCIPLE-TIMI 44, i pazienti sono stati considerati utilizzatori di IPP se erano in trattamento con questi farmaci al momento della valutazione della funzionalità piastrinica. Nel TRITON-TIMI 38, i pazienti sono stati inseriti nell’analisi primaria se stavano assumendo IPP al momento della randomizzazione. Dei 201 pazienti arruolati nel
PRINCIPLE-TIMI 44, 53 (26,4%) stavano assumendo IPP al momento della
randomizzazione. Tra i pazienti randomizzati a ricevere una dose da carico di
600 mg di clopidogrel (n=99), l’inibizione media dell’aggregazione piastrinica
è stata significativamente più bassa nei trattati con IPP a 2 h, 6 h e 18–24 h
dalla somministrazione di clopidogrel rispetto a quelli che non assumevano IPP.
L’inibizione dell’aggregazione non differiva sostanzialmente tra i 2 gruppi a
30 minuti (p=0,98). Dopo 15 giorni di terapia di mantenimento con clopidogrel
150 mg/die, i pazienti che assumevano IPP hanno continuato ad avere una
tendenza verso una minore inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto ai
non utilizzatori di IPP (media [DS] 29,4% [23,7%] vs 48,8% [17,6%], p=0,06). Tra i pazienti randomizzati a prasugrel (n=102), l’inibizione media per gli utilizzatori di IPP era significativamente più bassa a 30 minuti dall’assunzione di una dose da carico di 60 mg rispetto ai non utilizzatori. Tuttavia, questa differenza non era significativa in altri momenti della prima giornata di trattamento. Dopo 15 giorni di terapia con prasugrel, l’inibizione piastrinica media era significativamente più bassa per gli utilizzatori di IPP rispetto ai non utilizzatori (48,2% vs 66,5%, p=0,01). Ventiquattr’ore dopo la dose da
carico di 600 mg di clopidogrel, la percentuale di pazienti meno responsivi
alle tienopiridine era > 2 volte tra gli utilizzatori di IPP rispetto ai non
utilizzatori (50,0% vs 18,2%, p=0,009). Inoltre, dopo 15 giorni di follow-up,
la percentuale di pazienti meno responsivi a 150 mg/die di clopidogrel era >6
volte per gli utilizzatori di IPP rispetto ai non utilizzatori (50,0% vs 7,9%,
p=0,012). Solo pochi pazienti trattati con prasugrel avevano una risposta
inadeguata dopo 24 ore o dopo 15 giorni di follow-up, indipendentemente
dall’assunzione di IPP. Tra i pazienti randomizzati a clopidogrel (n=6795), l’incidenza
dell’end point primario durante il follow-up a lungo termine era dell’11,8% per
gli utilizzatori di IPP e del 12,2% per i non utilizzatori (HR 0,98; IC 95%
0,84-1,14; p=0,80). Tra i pazienti randomizzati a prasugrel (n=6813),
l’incidenza dell’end point primario era del 10,2% per gli utilizzatori di IPP e
del 9,7% per i non utilizzatori (1,05; 0,89-1,23; p=0,58). Dopo aggiustamento
per i fattori di confondimento e per la tendenza ad assumere IPP, non sono
emerse associazioni significative tra uso di IPP e rischio di insorgenza
dell’end point primario, sia per i trattati con clopidogrel (0,94; 0,80-1,11;
p=0,46) che con prasugrel (1,00; 0,84-1,20; p=0,97). L’uso di IPP, in entrambi
i gruppi trattati, non è stato associato ad un aumento del rischio di infarto
miocardico, trombosi dello stent o riduzione del rischio di emorragia. Come ulteriore analisi di sensibilità, sono stati confrontati
gli utilizzatori di IPP per l’intera durata del follow-up (n=2814) con i
soggetti mai esposti a IPP (n=6912), riscontrando che un uso consistente di IPP
non si associava ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare,
infarto miocardico o stroke nei pazienti trattati con clopidogrel (1,05;
0,85-1,30) o prasugrel (1,10; 0,88-1,39) rispetto a chi non era mai stati
esposto ad IPP. In un’altra analisi di sensibilità, in cui la popolazione è stata ristretta a chi non aveva interrotto il farmaco in studio, non è stata riscontrata un’associazione significativa tra uso di IPP e rischio di insorgenza dell’end point primario per i trattati con clopidogrel (0,94; 0,80-1,11) o prasugrel (0,99; 0,83-1,19). Altre analisi hanno riguardato l’effetto di specifici IPP o degli anti-H2. Non esisteva un’associazione indipendente tra uso di IPP e
rischio dell’end point composito nei pazienti randomizzati a clopidogrel o
prasugrel nel TRITON-TIMI 38 trial, né tale end point è stato associato all’uso
di anti-H2 od IPP al basale nei pazienti randomizzati a clopidogrel (0,80;
0,51-1,26) o prasugrel (0,91; 0,55-1,51).
I risultati di questo studio contrastano con quelli provenienti da studi osservazionali che avevano evidenziato un aumento del rischio di eventi avversi in pazienti trattati con IPP e clopidogrel, tanto da indurre FDA ed EMEA a pubblicare dei comunicati in merito alla possibile interazione tra IPP e clopidogrel, scoraggiandone l’associazione se non in casi assolutamente necessari. Due le ipotesi per spiegare l’interferenza degli IPP con l’effetto delle tienopiridine: 1) ridotto assorbimento delle tienopiridine per modifica del pH gastrico; 2) inibizione da parte di molti IPP del CYP2C19, impedendo così la conversione delle tienopiridine nel loro metabolita attivo. Ad oggi sono comunque pochi i dati a favore di una netta
interazione tra uso di IPP e benefici clinici di clopidogrel. In assenza di RCT
adeguati, le perplessità sollevate sull’influenza degli IPP potrebbero essere
spiegate, almeno in parte, con le differenze nelle comorbidità al basale,
indicando l’esistenza di una popolazione a rischio maggiore.
L’editoriale di accompagnamento sottolinea i 2 risultati principali di questa analisi: il trattamento con IPP attenua l’effetto farmacodinamico di clopidogrel ed in misura minore quello di prasugrel e non influenza l’outcome clinico. Questi risultati valgono per tutti gli IPP analizzati, compresi omeprazolo e pantoprazolo. Rimangono comunque delle questioni aperte: 1) perché l’influenza
negativa degli IPP sugli effetti antiaggreganti di clopidogrel non si traduce
in un peggioramento degli outcome clinici? Probabilmente, la soglia per una
rilevanza clinica della minore responsività al clopidogrel è molto più elevata
di quanto non possa essere determinato dal trattamento con IPP; 2) un altro
problema potrebbe essere dato dall’aderenza al trattamento con tienopiridine;
durante un RCT la compliance dei pazienti è molto più alta che non nella
pratica quotidiana. I pazienti trattati con IPP potrebbero essere più propensi
ad interrompere la terapia antiaggregante per il ripresentarsi di sintomi
legati ad essa; 3) perché non è stata riscontrata una maggiore incidenza di
eventi ischemici nei pazienti trattati con IPP? Rispetto
ai pazienti coinvolti nei precedenti studi osservazionali, i pazienti del TRITON-TIMI 38 erano più giovani ed avevano meno
probabilità di essere affetti da diabete mellito o da insufficienza renale,
caratteristiche che potrebbero ridurre la risposta piastrinica al clopidogrel,
quindi in loro presenza gli IPP potrebbero influenzare gli outcome clinici. L’interazione tra IPP e
tienopiridine è un dato di fatto dal punto di vista farmacodinamico, ma per gli
outcome clinici sembrerebbe essere una condizione irreale per la maggior parte
dei pazienti con un profilo di rischio simile a quello dei pazienti arruolati
nel TRITON-TIMI 38. Questi pazienti possono essere trattati con IPP e
tienopiridine, anche se è necessario prestare cautela quando si prescrivono IPP
in pazienti ad alto rischio con una risposta alla tienopiridine intrinsecamente
ridotta. Parole chiave: clopidogrel, prasugrel, inibitori di pompa protonica. Riferimenti bibliografici O’Donoghue ML et al. Pharmacodynamic eff ect and clinical effi cacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989-97. Sibbing D, Kastrati A. Risk of combining PPIs with thienopyridines: fact
or fiction? Lancet 2009;374:952-4.
Recenti trial clinici hanno dimostrato l’efficacia dei modulatori selettivi del recettore degli estrogeni, tamoxifene e raloxifene e del regolatore tessuto-selettivo dell’attività estrogenica tibolone nella riduzione del rischio di carcinoma mammario invasivo in donne senza neoplasie preesistenti. Tamoxifene e raloxifene (*) sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per questa indicazione nelle donne ad alto rischio di cancro al seno. Secondo le indicazioni della FDA, una paziente viene considerata ad alto rischio di neoplasia mammaria quando la biopsia al seno mostra carcinoma lobulare in situ o iperplasia atipica; quando in 1 o più parenti di primo grado con cancro al seno sono presenti casi di cancro al seno; o quando la paziente ha un rischio predittivo a 5 anni della malattia ≥1,66% calcolati con il modello modificato di Gail. Il tamoxifene è stato approvato anche per il trattamento del tumore mammario positivo per il recettore degli estrogeni in fase precoce ed avanzata in donne in pre- e postmenopausa. Il raloxifene è molto utilizzato per prevenire e trattare l’osteoporosi in donne in postmenopausa. Il tibolone non è stato autorizzato negli Stati Uniti. Per l’efficacia comparativa, sono stati considerati tutti i trial clinici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo o di confronto testa a testa relativi a tamoxifene, raloxifene o tibolone usati nella riduzione del rischio di cancro al seno primario. Sono stati considerati gli RCT con potenza statistica sufficiente a misurare l’incidenza di carcinoma al seno invasivo come misura di esito primaria o secondaria. Per la sicurezza comparativa, sono stati inclusi gli RCT e gli studi osservazionali su tamoxifene, raloxifene o tibolone in donne senza carcinoma mammario, disegnati per definire misure di esito multiple, quali eventi avversi a breve e lungo termine. I risultati dei trial eleggibili sono stati combinati per ottenere stime più precise dei principali outcome. Nei trial controllati verso placebo, il tamoxifene (RR 0,70; IC 0,59-0,82; 4 studi), il raloxifene (RR 0,44; IC 0,27-0,71; 2 studi), ed il tibolone (RR 0,32; IC 0,13-0,80; 1 studio), hanno mostrato di ridurre l’incidenza di cancro al seno invasivo in donne di mezza età o anziane, in una percentuale variabile dal 30 al 68%. Tamoxifene e raloxifene hanno ridotto il rischio di cancro al seno invasivo con recettori positivi per gli estrogeni. I due farmaci non influivano però sul rischio di cancro al seno invasivo con recettori negativi o sul cancro non invasivo. La mortalità da tutte le cause era sovrapponibile tra le donne trattate con tamoxifene, raloxifene e tibolone e quelle trattate con placebo. Tutti i farmaci hanno ridotto l’incidenza di fratture. Gli eventi avversi più comuni con tamoxifene sono stati le vampate di calore ed altri sintomi vasomotori, prurito o secchezza vaginale. Le utilizzatrici di raloxifene hanno riportato più frequentemente sintomi vasomotori ed aumento di peso. Il tibolone ha aumentato i sanguinamenti vaginali, ma ha ridotto le vampate di calore rispetto agli altri farmaci.
(*) In Italia le indicazioni terapeutiche approvate per
tamoxifene e raloxifene sono, rispettivamente, il trattamento del carcinoma
mammario e il trattamento e prevenzione dell’osteoporosi dopo la menopausa
(raloxifene riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali ma non
quello di fratture femorali). Il tibolone è
indicato nella sindrome climaterica da menopausa spontanea o chirurgica e nella
prevenzione dell’osteoporosi in donne in post-menopausa, ad alto rischio di
future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad
altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi. Parole chiave: tamoxifene, raloxifene, tibolone, cancro al seno primario, revisione sistematica. Riferimento bibliografico Nelson HD et al. Systematic review: comparative effectiveness of medications to reduce
risk for primary breast cancer. Ann Int Med 2009; in press. PMID: 19755347
A fronte dei risultati non
univoci pubblicati in letteratura in relazione alla potenziale associazione tra
antipsicotici atipici e diabete, l’American Diabetes Association, l’American
Psychiatric Association, l’American Association of Clinical Endocrinologists e Sono state identificate due coorti, mediante i dati automatizzati di 3 sedi negli Stati Uniti. Una coorte semplice di utilizzatori di antipsicotici e una coorte di nuovi utilizzatori. Nella prima, tutti i pazienti (età >18 anni) erano esposti ad antipsicotici tipici o atipici da almeno 45 giorni tra l’1 Novembre 2002 e il 31 Marzo 2005. Sono stati esclusi i pazienti non inseriti nel database in modo continuativo per almeno 3 mesi prima e 6 mesi dopo l’index date (giorno della prima prescrizione), così come i pazienti risultati diabetici in qualsiasi momento precedente l’index date. La seconda coorte era costituita da tutti i pazienti esposti ad un antipsicotico per almeno 45 giorni e inseriti nel database in modo continuativo per almeno 3 mesi prima e 6 mesi dopo l’index date, senza evidenza di diabete in qualsiasi momento prima dell’index date e senza precedenti prescrizioni di antipsicotici nei 3 mesi precedenti l’index date. In entrambe le coorti, sono stati identificati i pazienti esposti ad antipsicotici per almeno 45 giorni nel periodo 1 gennaio 2002-31 marzo 2005. L’outcome dello studio includeva
l’insorgenza di diabete che richiedeva un trattamento. In entrambi i gruppi, la distribuzione dell’uso pregresso di antipsicotici era simile. Nella coorte dei nuovi utilizzatori, per uso pregresso si intendeva il passaggio da un antipsicotico ad un altro dopo l’index date. Ad esempio, se un nuovo utilizzatore di antipsicotici iniziava la terapia con olanzapina e poi passava a ziprasidone durante il periodo in studio veniva considerato come uso pregresso di olanzapina con relativo aggiustamento nel modello multivariato. In entrambe le coorti, l’esposizione ad altri farmaci non antipsicotici era simile; oltre il 20% dei pazienti era esposto a beta-bloccanti, corticosteroidi e valproato. Inoltre, in entrambi i gruppi, circa il 5% dei pazienti aveva una diagnosi di obesità. Sebbene la stima sia imprecisa, a causa del piccolo numero di eventi e degli anni di esposizione, i pazienti esposti a clozapina mostravano un trend verso un rischio elevato (2,58; 0,76–8,80). Nell’analisi multivariata, l’aumento del rischio di diabete risultava associato a schizofrenia (1,31; 1,04–1,66), obesità (2,28; 1,81–2,88), esposizione a beta-bloccanti (1,40; 1,18–1,67), fibrati (2,85; 2,14–3,79), statine (1,92; 1,57–2,36), diuretici tiazidici (1,78; 1,49–2,13) e diuretici simil tiazidici (2,32; 1,33–4,05). Lo studio presenta diversi limiti. Innanzitutto, non si tratta di uno studio randomizzato, pertanto possono essere presenti errori sistematici, come il channeling bias, per esempio è possibile che pazienti ad alto rischio di diabete abbiano ricevuto farmaci percepiti come meno rischiosi. Tuttavia i due farmaci di solito considerati neutrali dal punto di vista metabolico (cioè aripiprazolo e ziprasidone) non sono stati associati ad aumento del rischio di diabete. In questi database non erano
presenti informazioni inerenti l’origine etnica e la presenza di demenza, per
cui nell’analisi non è stato possibile valutare questi due parametri. Inoltre,
sono state valutate solo le prescrizioni a livello ambulatoriale, mentre non
sono state esaminate con accuratezza le prescrizioni ospedaliere.
Conflitto di interesse:
lo studio è stato finanziato dalla Bristol-Myers Squibb e dalla
Otsuka Pharmaceutical Development and Commercialization Inc.
L’utilizzo di antipsicotici nei pazienti anziani è notevolmente aumentato nell’ultima decade per il trattamento di diverse condizioni patologiche tra le quali anche i disturbi comportamentali correlati alla demenza. Le evidenze disponibili suggeriscono che esiste un’associazione tra gli antipsicotici e il diabete di nuova insorgenza ma poco si conosce in merito al rischio di iperglicemia tra i pazienti già affetti da diabete.
Conflitto di interesse: diversi autori hanno dichiarato di avere ricevuto onorari da varie ditte farmaceutiche. Parole chiave: antipsicotici, iperglicemia, studio caso-controllo. Riferimento bibliografico Lipscombe LL et al. Antipsychotic drugs and hyperglycemia in older patients with diabetes. Arch Intern Med. 2009; 169: 1282-9.
Le terapie antipertensive costituite da ≥2 farmaci con meccanismo di azione complementare determinano un decremento maggiore dei valori pressori rispetto all’impiego di un unico principio attivo. Una scelta logica, per esempio, è la tripla associazione di un calcio-antagonista, un antagonista dei recettori dell’angiotensina e un diuretico tiazidico. I criteri di esclusione comprendevano una terapia con ≥4 antipertensivi oppure con ≥3 farmaci in presenza di valori medi ≥140/90 mmHg, con 2 farmaci per valori pressori <180/110 mmHg o con nessun farmaco per valori <140/90 mmHg. Ulteriori criteri di esclusione erano una storia di comorbidità cardio-cerebrovascolari, diabete di tipo 1 o di tipo 2 non controllato, pancreatite clinicamente significativa, malattie epatiche o renali, livelli serici di sodio e di potassio <132 mmol/l e <3,2 mmol/l, rispettivamente, impiego di farmaci con effetto sulla pressione arteriosa. L’outcome I di efficacia era la variazione dei livelli pressori medi sistolici e diastolici dai valori basali fino alla fine dello studio. Gli end point II comprendevano: la variazione dai livelli basali alle settimane 5, 7 e 9 dei valori medi sistolici e diastolici; il controllo dei valori medi sistolici (<140 mmHg), diastolici (<90 mmHg) e sistolici/diastolici (<140/90 mmHg) alla fine dello studio e alle settimane 5, 7 e 9).
L’analisi per sottogruppi in funzione di età, sesso, etnia non ha mostrato differenze negli esiti. Le reazioni avverse più frequenti con la tripla associazione rispetto ai comparator sono state vertigini (7,7%), dispepsia e spasmi muscolari (2,2% per entrambi). L’edema periferico si è verificato in una percentuale maggiore di pazienti trattati con Am/HCTZ e Am/Val (8,9% e 8,5%, rispettivamente) rispetto sia alla tripla terapia che a Val/HCTZ (4,5% e 0,9%, rispettivamente). Le reazioni avverse gravi (<1%
in tutti i bracci) che hanno determinato abbandono prematuro del trattamento
sono state vertigini, ipotensione ed edema periferico.
Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla Novartis della quale gli autori sono dipendenti o consulenti. L’autore dell’editoriale è stato consulente di diverse ditte farmaceutiche compresa la Norvartis. Parole chiave: amlodipina/valsartan/idroclorotiazide, pressione arteriosa, RCT. Riferimenti bibliografici Calhoun DA et al. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide. Hypertension 2009; 54: 32-39. Black HR. Triple fixed-dose combination therapy. Back to the Past. Hypertension 2009; 54: 19-22.
La gestione della sindrome del colon irritabile spesso prevede un incremento del consumo di fibre insolubili nella dieta sotto forma di crusca. Al momento però, le evidenze sui benefici di tale trattamento sono limitate e alcune suggeriscono un possibile peggioramento dei sintomi in seguito ad assunzione di fibre insolubili. L’obiettivo di questo RCT versus placebo era quello di valutare l’efficacia del trattamento con fibre insolubili (crusca) o solubili (psyllium) sui sintomi e sulla qualità della vita di pazienti trattati in medicina generale affetti da sindrome del colon irritabile. Gli esiti secondari, che includevano la severità dei sintomi, del dolore addominale e la qualità della vita, durante il primo, il secondo e il terzo mese di follow up. Durante il primo mese, la percentuale dei pazienti che hanno risposto al trattamento era significativamente più alta nel gruppo trattato con psyllium rispetto al gruppo placebo (57% vs 35%; RR 1,60 [1,13-2,26]); il NNT era 4. Durante il secondo mese, é emerso lo stesso effetto positivo per psyllium (59% vs 41%; RR 1,44 [1,02-2,06]), mentre durante il terzo mese, la differenza tra il trattamento con psyllium e il placebo non era statisticamente significativa (46% vs 32%; RR 1,36 [0,90-2,04]). Soltanto nel terzo mese il trattamento con la crusca è stato più efficace rispetto al placebo (57% vs 32%; RR 1,70 [1,12-2,57]). Solo dopo 3 mesi di trattamento, il gruppo trattato con psyllium ha riportato una maggiore riduzione della severità dei sintomi rispetto al placebo (p=0,03) mentre il gruppo trattato con la crusca ha riportato un trend simile a quello placebo. Non sono state riportate differenze significative tra i tre gruppi per quanto riguarda il dolore addominale o la qualità della vita. Non sono emerse differenze tra i
due gruppi in trattamento attivo. I pazienti trattati con psyllium e quelli
trattati con crusca hanno assunto in media la stessa quantità di fibra al
giorno ( Almeno un evento avverso è stato segnalato dal 74% dei pazienti del gruppo del psyllium, dal 64% di quelli del gruppo crusca e dal 66% del placebo. Diarrea e costipazione sono stati gli eventi avversi piú frequentemente riportati da tutti e tre i gruppi, mentre un solo paziente trattato con crusca ha riportato costipazione grave.
I potenziali limiti dello studio potrebbero essere correlati al processo di selezione dei pazienti, che potrebbe avere avuto qualche effetto sull’estensione dei risultati alla popolazione generale. Inoltre, i pazienti che avevano soddisfatto i “Rome II Criteria” sembrano aver beneficiato maggiormente del trattamento con psyllium, ma rappresentavano solo il 40% della popolazione generale. Ancora, nonostante siano state prese le massime precauzione affinché lo studio rimanesse in cieco, ¾ dei pazienti erano a conoscenza del trattamento assegnato, molto probabilmente per le caratteristiche organolettiche dei diversi trattamenti, o per un riconosciuto effetto delle fibre rispetto alla farina di riso (senso di gonfiore intestinale). Infine, l’alta percentuale drop out (40% dei pazienti) ha potuto influenzare negativamente i risultati totali dello studio, provocando una sottostima della reale efficacia. Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Parole chiave: sindrome del colon irritabile, supplemento di fibre, RCT. Riferimento bibliografico Bijkerk CJ et al. Soluble or insoluble fibre in irritable bowel syndrome in primary care? Randomised placebo controlled trial. BMJ 2009; 339:b2890.
La principale azione farmacologica dei FANS sul feto è dovuta all'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L’esposizione prenatale ai FANS aumenta il rischio di chiusura prematura o costrizione del dotto arterioso, ipertensione polmonare persistente, emorragie intracraniche e tossicità renale. Per questi motivi, l'uso di FANS è controindicato dopo il 5 ° mese di gravidanza. Tuttavia, è disponibile un discreto numero di farmaci OTC contenenti FANS e vi è una tendenza a pensare che i farmaci OTC non siano dannosi per le donne in gravidanza in quanto possono essere acquistati senza prescrizione. Un totale di 91,6% donne ha dichiarato di aver assunto un farmaco dopo l’inizio della gravidanza. Sono stati consumati 188 diversi farmaci; 83,9% di questi sono stati prescritti da un medico, il 5,5% sono stati consigliati da un farmacista. Venti diversi farmaci (10,7%) sono stati assunti per automedicazione, principalmente paracetamolo, floroglucinolo, ibuprofene e aspirina. Per quanto riguarda l'uso di analgesici prima della gravidanza, nel 64% delle donne il paracetamolo era di uso abituale. Cinque donne erano solite utilizzare un FANS. Dall'inizio della gravidanza, al 41,2% delle donne era stato prescritto paracetamolo, all’1% coproxamol e al 3,2% un FANS (la metà ibuprofene, indometacina piroxicam nelle altre donne). Aspirina a basso dosaggio è stata prescritta a cinque donne (2%). Il 22% delle donne hanno assunto un farmaco da automedicazione almeno una volta nel corso della gravidanza. Il 17% delle donne ha assunto paracetamolo, il 3% floroglucinolo, il 2% prodotti omeopatici, il 2% ibuprofene (per il mal di denti e per il mal di testa) o aspirina 500 mg (per il mal di testa). Per quanto riguarda i possibili effetti avversi dei FANS, 30 donne hanno dichiarato che il paracetamolo poteva provocare allergia, 91 donne ritenevano che le emorragie fossero il principale effetto indesiderato dell’ aspirina. Per l’ibuprofene e l'acido niflumico, era soprattutto temuto il mal di stomaco. Le donne di età >30 anni dimostravano una conoscenza significativamente migliore degli antinfiammatori; una simile associazione è stata osservata per le donne con un più elevato livello di scolarizzazione. Riguardo la percezione del rischio il 13%, il 10% e il 6% delle donne riteneva sicura l’assunzione nella fase avanzata della gravidanza (NOTA: (late pregnancy”) di aspirina, ibuprofene e acido niflumico, rispettivamente. Il 18% non sapeva se fosse possibile assumere l'aspirina nel terzo trimestre di gravidanza, il 26% l’ibuprofene e il 35% l'acido niflumico. Il 52% delle donne ha ricevuto informazioni
sui rischi in gravidanza dal proprio medico. Altre fonti di informazione sono
state: conoscenti (25%), ostetriche (14%), libri, riviste e media (14%) e
farmacisti (1%). Solo l'8% delle donne si è accorta del rischio di assunzione
di FANS durante la gravidanza, mentre il 49%, 42% e il 32% rispettivamente conosceva
i rischi di alcol, tabacco e di una dieta squilibrata.
Parole chiave: FANS, gravidanza, informazione.
Attualmente l’usuale terapia di induzione per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) prevede l’utilizzo di un’antraciclina + citarabina. In giovani pazienti adulti, l’incremento della dose di antraciclina durante la terapia di induzione ha aumentato la frequenza di remissione completa, ma non la sopravvivenza globale. Lo scopo di questo studio, di fase III, randomizzato e condotto dall’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è stato quello di comparare una terapia con daunorubicina a dose standard (45 mg/m2/die) con una terapia con daunorubicina ad alta dose (90 mg/m2/die). L’end point primario era la sopravvivenza totale, misurata dal tempo della randomizzazione per la terapia di induzione, e l’end point secondario era il confronto dell’incidenza di remissione completa nei due gruppi in studio. Poiché la somministrazione del gemtuzumab ozogamicin prima del trapianto non ha determinato un miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia, il sottogruppo ricevente questo farmaco è stato interrotto nell’ottobre 2007. L’HR per l’incidenza di morte nel gruppo di pazienti trattati con alta dose di farmaco, rispetto al gruppo trattato con dose standard era 0,74, la sopravvivenza globale media era 15,7 mesi nel gruppo standard e 23,7 mesi nel gruppo ad alta dose (p=0,003).
Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla Wyeth Pharmaceuticals e dalla Immunex. Parole chiave: daunorubicina, leucemia mieloide acuta, RCT. Riferimento bibliografico Fernandez HF et al. Anthracycline Dose Intensification in Acute Myeloid Leukemia. New Engl J Med 2009; 361: 1249-59.
La maggior parte dei pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) ha un’età ≥ 60 anni ed in questi soggetti l’esito del trattamento è sfavorevole. Lo scopo dello studio, disegnato da Leukemia Working Group of the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology (HOVON) e da Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) Collaborative Group, è stato valutare se l’incremento della dose di daunorubicina possa apportare dei benefici nei pazienti con età ≥ 60, che hanno LMA e sono ad alto rischio di anemia refrattaria. La dose convenzionale di daunorubicina (45 mg/m2 per 3 giorni) è stata comparata con una dose di 90 mg/m2 per 3 giorni (in entrambi i casi in combinazione con citarabina) nel primo ciclo di induzione del trattamento della LMA. I pazienti sono stati stratificati a seconda delle diverse categorie prognostiche sulla base del cariotipo delle cellule leucemiche e così suddivisi in pazienti con rischio citogenetico favorevole (n=33) intermedio (n=507), sfavorevole (n=79) e molto sfavorevole (n=102); per 92 pazienti i risultati del test citogenetico non erano disponibili. L’end point primario era la sopravvivenza event-free, valutata come intervallo di tempo dalla randomizzazione alla data della verifica della risposta dopo l’ultimo ciclo di induzione se non era ancora stata raggiunta la remissione completa o alla data di morte o di recidiva. La morte precoce è stata intesa come morte entro 30 giorni dalla randomizzazione. I pazienti del gruppo ad alta dose hanno avuto un’incidenza di remissione completa significativamente maggiore rispetto ai pazienti del gruppo a dose convenzionale (64% vs 54%, p=0,002). L’incidenza di remissione dopo il primo ciclo di induzione è stata maggiore nel gruppo ad alta dose rispetto a quello a dose standard (52% vs 35%, p<0,001).
Conflitto di interesse: non riportato.
Parole chiave: daunorubicina, leucemia mieloide acuta, RCT. Riferimento bibliografico Lowenberg B. et al., High-Dose Daunorubicin in Older Patients with Acute Myeloid Leukemia. The New England Journal of Medicine 2009; 361: 1235-48. Nell’editoriale di accompagnamento di questi due lavori, si sottolinea come, malgrado le differenze nella popolazione analizzata nei due trial, il risultato a breve termine della dose di 90 mg di daunorubicina, rispetto a quella standard di 45 mg, sia molto simile. Studi precedenti hanno rilevato, come possibile aspetto negativo dell’aumento della dose, effetti tossici a cardiaci, che in questi due trial non sono stati visti. Poiché la dose cumulativa di daunorubicina usata nei trial è molto più bassa di quella utilizzata per il trattamento della leucemia promielocitica acuta, gli editorialisti sottolineano che è ragionevole non aspettarsi un incremento degli effetti tossici cardiaci anche quando la terapia di induzione è seguita da citarabina ad alte dosi o da un trapianto di cellule staminali. Infine, gli autori sottolineano come la mancanza di un aumento di effetti tossici e il vantaggio nella sopravvivenza globale supportino fortemente l’utilizzo della daunorubicina nel trattamento iniziale di giovani pazienti con LMA, almeno in quelli con profilo citogenetico di rischio favorevole o intermedio. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti anziani con LMA non trova beneficio nelle alte dosi di daunorubicina, quindi rimangono in sospeso due questioni: migliorare la selezione dei pazienti che dovrebbero essere sottoposti ad un trattamento ad alte dosi e sviluppare nuovi approcci per incrementare la sopravvivenza nei pazienti più anziani. Riferimento bibliografico Dombret H, Gardin C. An old AML Drug Revisited. N Engl J Med 2009; 361: 1301-1302.
La terapia antiretrovirale altamente attiva rappresenta il trattamento standard per i pazienti affetti da HIV. I trattamenti combinati che includono gli inibitori della trascrittasi inversa e gli inibitori delle proteasi hanno dimostrato di essere costo-efficaci determinando un miglioramento della sopravvivenza e della morbilità in pazienti con conta cellulare CD4 ridotta. Tuttavia, la diffusione del virus HIV-1 resistente, in particolare dei ceppi resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici, pone il trattamento nei pazienti naive a rischio di risposte non ottimali verso i trattamenti standard di prima linea. Raltegravir è un nuovo inibitore dell’integrasi che previene il trasferimento del virus HIV-1 nel DNA provirale della cellula ospite. Il farmaco mostra una potente attività in vitro contro le forme di HIV-1 che sono suscettibili o resistenti ad altre classi di farmaci antiretrovirali. I pazienti sono stati stratificati in base alla concentrazione di vRNA (> 50000 vs ≤ 50000 copie per mL) e allo stato di co-infezione con epatite virale B o C. I pazienti sono stati esclusi se affetti da epatite cronica acuta o scompensata, insufficienza renale o qualsiasi disturbo patologico che poteva possibilmente influenzare l’interpretazione dello studio. I pazienti con epatite cronica risultavano idonei se la concentrazione delle transaminasi era <5 volte il limite superiore del range normale. I pazienti con infezione associata a forme di HIV genotipicamente resistenti a tenofovir, emtricitabina o efavirenz non sono stati considerati idonei; la resistenza a raltegravir non è stata testata. L’analisi primaria è stata per protocol. Se il 75% dei pazienti in ogni gruppo di trattamento otteneva una concentrazione vRNA <50 copie per mL alla 48° settimana, lo studio avrebbe avuto il 90% di potenza per dimostrare la non-inferiorità di raltegravir rispetto a efavirenz. Dopo l’aggiustamento per stratificazione sulla base dei valori basali della concentrazione di vRNA, una differenza nella percentuale dei pazienti che rispondevano al trattamento pari al 12% fra i gruppi di trattamento, è stata utilizzata per definire il margine di non-inferiorità. Raltegravir sarebbe stato considerato non inferiore a ad efavirenz se la differenza tra il margine inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% per la proporzione di pazienti che avevano risposto nel gruppo raltegravir e per la proporzione che aveva risposto ad efavirenz fosse stata superiore a -12%. L’analisi principale ha mostrato che l’86.1% (n=241 pazienti) del gruppo raltegravir vs l’81.9% (n=230) del gruppo efavirenz ha raggiunto l’end point primario (differenza 4.2%; 95%CI 1.9 – 1.3), dimostrando la non inferiorità di raltegravir rispetto ad efavirenz. Il tempo necessario ad ottenere la soppressione virale è stato minore per i pazienti in trattamento con raltegravir rispetto a quelli con efavirenz (p<0.0001). La variazione media della conta CD4 rispetto al basale alla 48° settimana è stata di 189 cellule per μL (95%CI 174-204) nel gruppo raltegravir e 163 μL (148-178) nel gruppo efavirenz (differenza di 26 cellule per μL, 95%CI 4-47; p = 0.0184).
L’editoriale di accompagnamento allo
studio evidenzia che una limitazione potenziale di raltegravir è
il fatto che richiede due somministrazioni giornaliere, aspetto che
potrebbe creare complicazioni per alcuni pazienti abituati a terapie di
combinazione assunte una volta sola. Sono stati tuttavia anticipati i
risultati favorevoli di studi che utilizzano il farmaco in una
somministrazione giornaliera ed è stato annunciato lo sviluppo
di formulazioni che combinano inibitori dell’integrasi a dosi
fisse. Assumendo che raltegravir possa essere raccomandato per
l’uso in terapie di combinazione di prima linea, ci si chiede
come questo farmaco possa cambiare i regimi di trattamento futuri. In
primo luogo, si rende disponibile una maggiore scelta terapeutica da
offrire ai pazienti che iniziano la prima linea di trattamento. Questo
è importante soprattutto per le donne in gravidanza in
considerazione della potenziale teratogenicità diefavirenz. In
secondo luogo, raltegravir non sembra essere soggetto ad interazioni
farmacologiche clinicamente rilevanti, sebbene i risultati di uno
studio nel quale raltegravir era somministrato in concomitanza con
rifampicina, indicano che un monitoraggio è opportuno in
individui con infezione concomitante da tubercolosi e HIV. |
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n° 710 del 27/11/2008 http://www.sifweb.org/farmaci/info_farmaci.php
Direttore Responsabile Prof Achille Caputi (Presidente SIF, Università di Messina)
Coordinatori Dott.ssa Maria Rosa Luppino (Università di Messina) Dott. Federico
Casale (Università di Torino)
Hanno contribuito a questo numero: Dott.ssa Elisa Benetti (Università di Torino) Prof.ssa Elisabetta Cerbai (Università di Firenze) Prof. Roberto Fantozzi (Università di Torino) |
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Ultimo aggiornamento: 15 Ottobre 2009 |