L’anemia è associata ad aumento del rischio di eventi cardiovascolari e renali, soprattutto nei pazienti con diabete di tipo 2 ed insufficienza renale cronica.
Lo studio TREAT è stato condotto per verificare l’ipotesi che l’aumento dei livelli di emoglobina (Hb) a seguito dell’impiego di darbepoetina alfa possa ridurre la mortalità, gli eventi cardiovascolari e l’insufficienza renale all’ultimo stadio in pazienti anemici con diabete di tipo 2, insufficienza renale cronica che non richiede dialisi.

Lo studio TREAT è un trial clinico randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 623 centri dislocati in 24 paesi.
Nel periodo compreso tra il 25 agosto 2004 ed il 4 dicembre 2007, sono stati arruolati pazienti con diabete di tipo 2, insufficienza renale cronica (VFG 20-60 ml/minuto per 1,73 m2 di area di superficie corporea), anemia (Hb ≤11 g/dL) ed una saturazione di transferrina ≥15%. I criteri di esclusione comprendevano: ipertensione non controllata, pregresso o imminente trapianto renale; uso corrente di antibiotici per via ev, chemioterapici o radioterapia; cancro (eccetto carcinomi cutanei a cellule basali o a cellule squamose); infezione da HIV; sanguinamenti; patologie ematologiche; gravidanza. Sono stati inoltre esclusi i pazienti che avessero avuto in precedenza eventi cardiovascolari o convulsioni da grande male, che fossero stati sottoposti a interventi chirurgici maggiori o trattati con agenti stimolanti l’eritropoiesi nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione.

Gli end point primari di tipo composito comprendevano la mortalità da qualsiasi causa o un evento cardiovascolare (infarto del miocardio non fatale, insufficienza cardiaca congestizia, stroke o ospedalizzazione per ischemia cardiaca) e la mortalità o l’insufficienza renale all’ultimo stadio.
Le misure di esito secondarie includevano il tempo fino al decesso, la morte per cause cardiovascolari, ed i singoli componenti degli outcome primari compositi, come anche la velocità di declino della VFG stimata, i cambiamenti negli esiti riportati per i pazienti alla settimana 25.

I pazienti sono stati randomizzati a darbepoetina alfa con l’intento di raggiungere livelli di Hb intorno a 13g/dL o a placebo. Anche i pazienti randomizzati a placebo avrebbero ricevuto il farmaco se durante il trial i loro valori di Hb fossero scesi al di sotto di 9 g/dL.

Su un totale di 4038 pazienti reclutati, 2012 erano stati assegnati al trattamento con darbepoetina alfa e 2026 a placebo. Lo studio è stato completato il 28 marzo 2009 e la durata mediana del follow-up è stata di 29,1 mesi.
L’età media dei pazienti era di 68 anni ed il 57,3% era di sesso femminile. Il 65,4% aveva una storia di patologie cardiovascolari, con percentuali sovrapponibili di pazienti in ciascun gruppo per pregresse patologie coronariche, stroke, patologia arteriosa periferica ed infarto miocardico. Esisteva una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi relativamente alla storia di insufficienza cardiaca (31,5% nel gruppo dei trattati con darbepoetina alfa vs 35,2% nel gruppo placebo; p=0,01).

A 3 mesi dalla fine del trattamento, i livelli mediani di Hb erano di 12,5 g/dL nel gruppo con darbepoetina e di 10,6 g/dL nel gruppo placebo (p<0,001). Durante lo studio, il 46% dei pazienti randomizzati a placebo aveva ricevuto almeno una dose di darbepoetina alfa. Non sono state rilevate differenze tra i due gruppi nell’assunzione di ferro per via orale, mentre la percentuale dei trattati con ferro per via endovenosa era superiore nel gruppo placebo (p<0,001). Le trasfusioni di eritrociti sono state effettuate in 297 pazienti randomizzati a darbepoetina vs 496 del placebo (HR 0,56; IC 95%0,49-0,65 p<0,001).

Il primo outcome primario composito cardiovascolare (mortalità o evento cardiovascolare non fatale) si è verificato nel 31,4% del braccio darbepoetina vs il 29,7% del gruppo placebo (HR 1,05; 95% CI 0,94-1,17, p=0,41).
Non sono state individuate differenze significative tra i gruppi per il tempo della prima insorgenza delle seguenti misure di esito considerate singolarmente: morte da tutte le cause, insufficienza cardiaca congestizia fatale o non fatale, infarto miocardico fatale o non fatale, ospedalizzazione per ischemia miocardica.
Lo stroke, fatale e non, si è manifestato nel 5% dei trattati con darbepoetina vs il 2,6% del placebo (HR 1,92, 1,38-2,68; p<0,001). Le procedure di rivascolarizzazione cardiaca sono state effettuate meno frequentemente nei pazienti trattati che in quelli assegnati a placebo (4,2% vs 5,8%; HR 0,71, 0,54-0,94; p=0,02).

Il secondo end point primario (evento fatale o insufficienza renale all’ultimo stadio) è stato riportato nel 32,4% dei pazienti in trattamento attivo vs il 30,5% del gruppo placebo (HR 1,06; 0,95-1,19, p=0,29).
L’insufficienza renale all’ultimo stadio si è verificata nel 16,8% dei pazienti nel gruppo con darbepoetina vs il 16,3% del gruppo placebo, con nessuna differenza significativa. Stratificando i gruppi per storia di patologie cardiovascolari e proteinuria marcata non sono stati evidenziati effetti significativi di interazione sul secondo outcome composito.

Il miglioramento della “fatigue” riportata dai pazienti è stato solo modesto tra i trattati con il farmaco rispetto al placebo. La pressione sanguigna diastolica era più alta nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo placebo (73 vs 71 mmHg; p<0,001).

Relativamente agli eventi avversi, l’ipertensione si è verificata in 491 trattati ed in 446 pazienti assegnati a placebo (p=0,07). Le convulsioni sono state descritte in 9 soggetti che assumevano darbepoetina e in 4 nel gruppo placebo. Non è stato registrato nessun caso di aplasia eritroide pura anticorpo-mediata. Gli eventi tromboembolici venosi sono stati più frequenti nel gruppo con darbepoetina rispetto al placebo (41 vs 23 pazienti; p=0,02), così come gli eventi tromboembolici arteriosi (178 vs 144 pazienti; p=0,04).
Non sono state evidenziate differenze significative nel numero dei pazienti colpiti da neoplasie. In totale, sono stati registrati 39 decessi correlati a cancro nei trattati con darbepoetina e 25 nel gruppo placebo (p=0,08). Tra i pazienti con storia di patologie neoplastiche, sono pervenute 60 morti da tutte le cause tra i 188 pazienti assegnati a darbepoetina alfa e 37 morti tra i 160 pazienti con placebo (p=0,13). 

I risultati del presente RCT forniscono dati a lungo termine sull’utilizzo delle epoetine in pazienti con diabete, insufficienza renale cronica ed anemia moderata. Uno dei limiti dello studio consiste nel fatto che questi risultati potrebbero non essere applicabili ad altre popolazioni. È possibile che nuove strategie di dosaggio possano ridurre il rischio di stroke a fronte dei modesti benefici del trattamento.

L’impiego di darbepoetina alfa in pazienti diabetici, con insufficienza renale cronica non dializzati ed anemia moderata non ha ridotto i due end point coprimari (mortalità e eventi cardiovascolari; mortalità e eventi renali) ed è stato associato ad un aumento del rischio di stroke.

L’editoriale di accompagnamento sottolinea alcuni fattori di confondimento presenti nello studio TREAT per ciò che concerne le caratteristiche basali dei pazienti. In particolare, la procedura di randomizzazione ha generato uno sbilanciamento significativo tra i due gruppi relativamente alla storia di patologie cardiovascolari, soprattutto insufficienza cardiaca.
A fronte dell’aumentato rischio di stroke, è stato evidenziato un lieve miglioramento di alcuni indicatori di qualità di vita dei pazienti trattati con darbepoetina. Tra gli outcome secondari, sono di interesse anche i dati ricavati sul ridotto numero di procedure di rivascolarizzazione cardiovascolare e le differenze riscontrate sulla velocità di filtrazione glomerulare. Infine, un fattore che potrebbe aver alterato i risultati è la somministrazione di ferro per via endovenosa, più elevata nel gruppo placebo.
Sarebbe necessario quindi eseguire in futuro analisi sugli outcome secondari, inclusi quelli correlati alla qualità di vita e sui diversi sottogruppi di pazienti.

Parole chiave: darbepoetina alfa, insufficienza renale cronica, diabete, RCT.

Conflitto di interesse: lo studio è stato sponsorizzato dalla AMGEN ed alcuni autori hanno ricevuto finanziamenti da svariate ditte farmaceutiche. L’autore dell’editoriale non riporta potenziali conflitti di interesse.

Riferimenti bibliografici
Pfeffer MA et al. A trial of darbepoetin alfa in type 2 diabetes and chronic kidney disease. N Engl J Med 2009; 361: 10.1056/nejmoa0907845.
Marsden PA. Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease -- Strategies Based on Evidence. N Engl J Med. 2009; 10.1056/NEJMe0909664.

Conflitto di interesse: nessuno riportato.

Parole chiave: eritropoietine, mortalità, insufficienza renale cronica/trapianto renale.

Riferimento bibliografico
Georg Heinze et al. Mortality in renal transplant recipients given erythropoietins to increase haemoglobin concentration: cohort study. BMJ 2009; 339: b4018.

I punti di forza di questo studio risiedono, oltre che nel disegno che limita gli effetti di confondimento, anche nell’utilizzo del GRPD che, essendo rappresentativo della popolazione britannica, aumenta la generalizzabilità dei risultati ottenuti.
Per essere certi che i dati diagnostici considerati fossero realmente incidenti e non relativi a diagnosi precedenti, sono state escluse tutte le fratture occorse a distanza di 6 mesi da una precedente frattura nella stessa sede. Questo potrebbe aver portato ad una sovrastima del numero di fratture incidenti, smentita però da un’analisi di sensibilità che ha considerato solo la prima diagnosi di frattura registrata.

La scelta del periodo di osservazione potrebbe aver influenzato i risultati; infatti la pubblicazione del trial ADOPT (Kahn SE et al. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43), che per primo ha segnalato un possibile rischio di fratture con rosiglitazone, potrebbe aver cambiato l’atteggiamento prescrittivo. Tuttavia, se si limita l’analisi al periodo precedente la pubblicazione dell’ADOPT, i risultati dello studio case-series non si modificano sostanzialmente; lo stesso dicasi se si avvia l’analisi a partire dal 2000, anno di immissione in commercio di questi farmaci.

Il rischio identificato sembra non essere specifico in termini di genere e sede della frattura, a differenza di quanto riportato dai trial che invece hanno riscontrato un rischio maggiore nelle donne e per le fratture a carico di mano, braccio, polso e piede. Tuttavia, queste differenze potrebbero essere dovute alla mancata capacità da parte dei trial di rilevare le fratture in sedi meno frequenti o negli uomini che, di solito, hanno un rischio più basso rispetto alle donne.

Nell’Editors’Summary di questo lavoro, si sottolinea come i risultati non provino che i glitazoni causino frattura perché è possibile che esistano delle caratteristiche non note che incidono sulla possibilità di frattura. L’accuratezza dei risultati dipende anche dalla qualità dei dati del GPRD. Tuttavia questi risultati concordano con quelli di trial clinici e studi osservazionali, suggerendo che siano rappresentativi di un reale effetto dei glitazoni.

Conflitto di interesse:lo studio è stato finanziato dalla Wellcome Trust. Due degli autori sono consulenti per una ditta farmaceutica produttrice di glitazoni.

Parole chiave: glitazoni, fratture, studio self-controlled case-series.

Riferimenti bibliografici
Douglas IJ et al. The risk of fractures associated with thiazolidinediones: a self-controlled case-series study. Plos Med 2009; 6: e1000154. doi:10.1371/journal.pmed.1000154.

La febbre che si manifesta in seguito ad una vaccinazione è un evento ben documentato. Sebbene sia una condizione benigna, la febbre post vaccinale è sempre motivo di allerta per i genitori e per gli operatori sanitari e questo si traduce in un aumento del numero di visite mediche, esami di laboratorio ed il rinvio di ulteriori vaccinazioni.
La somministrazione di farmaci antipiretici in via profilattica è diventata una pratica di routine, ma le evidenze a supporto di questo approccio sono scarse. L’intensità della febbre inoltre non sembra essere correlata con l’insorgenza di convulsioni e gli antipiretici sono inefficaci nel prevenire le convulsioni febbrili nei bambini a rischio.

L’editoriale di accompagnamento allo studio ne sottolinea l’importanza dei risultati, considerata la diffusione mondiale delle campagne vaccinali e della pratica clinica attuale che vede in numerosi Paesi l’impiego profilattico del paracetamolo al momento della vaccinazione.
Si sofferma sull’analisi dei meccanismi biologici alla base dei dati emersi e lancia uno spunto per un futuro studio: valutare la risposta anticorpale post-immunizzazione in una popolazione trattata con ibuprofene (essendo questo un inibitore della COX-2 più potente del paracetamolo e con una maggiore attività antinfiammatoria).
La questione più importante per la salute pubblica è la misura in cui il paracetamolo potrebbe ridurre la protezione nella popolazione generale, soprattutto per H. Influenzae e pneumococco, per cui sono necessarie concentrazioni anticorpali più elevate e per la pertosse, che è la malattia prevenibile tramite vaccinazione attualmente peggio controllata.

Come sottolineato dall’editoriale di accompagnamento, lo studio è adeguatamente potente e ben progettato rispetto a recenti trial di minori dimensioni dai quali non era emerso nessun beneficio della profilassi antibiotica, suscitando scetticismo tra i clinici sul suo ruolo e richiedendo la necessità di valutare i bambini con UTI recidivanti per il reflusso vescico-ureterale. Tuttavia, lo studio PRIVENT non ha differenziato significativamente l’efficacia del trattamento tra i bambini con e senza reflusso.

Per stimare il rapporto rischio/beneficio di un trattamento, le informazioni relative alla sicurezza sono importanti quanto quelle sull’efficacia. Tuttavia, i trial clinici pubblicati, di solito, enfatizzano i risultati relativi all’efficacia, soprattutto quando sono statisticamente significativi.
Una precedente revisione (Ioannidis JP, Lau J. JAMA 2001; 285: 437-43) ha evidenziato che i risultati sulla sicurezza non sono riportati in modo adeguato, determinando così un’errata interpretazione degli interventi valutati.
Inoltre, per migliorare la qualità della presentazione dei dati sulla safety negli RCT, sono state realizzate diverse linee guida, tra cui l’estensione delle CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trias; Altman DG et al. Ann Intern Med 2001; 134: 663-94; Moher D et al. Ann Intern Med 2001; 134: 657-62; Ioannidis JP et al. Ann Intern Med 2004; 141: 781-8).

L’obiettivo di questa revisione sistematica è stato quello di valutare in che misura sono stati riportati i risultati sugli eventi avversi negli RCT pubblicati nel periodo 2006-2007 (ricerca in MEDLINE) in 6 riviste generaliste: New Engl J Med, Lancet, JAMA, BMJ, Ann Intern Med e PLoS Medicine. La ricerca è stata limitata a queste riviste perché un elevato impact factor in genere viene considerato un buon fattore predittivo di qualità metodologica e di presentazione dei risultati.

Gli articoli sono stati inclusi se erano RCT con due bracci paralleli. Sono stati esclusi gli studi osservazionali (studi di coorte e caso-controllo), i case report, gli editoriali, le lettere e gli RCT con disegno fattoriale, crossover, cluster, a più bracci, di equivalenza e di non inferiorità.
Sono stati esclusi anche gli articoli in cui era disponibile solo l’abstract, quelli che riportavano RCT in cui la sicurezza non era uno degli aspetti principali (es. interventi di sanità pubblica, valutazione di test diagnostici o prognostici e di procedure di screening e analisi medico-economiche di RCT) e quelli in cui gli outcome di sicurezza ed efficacia erano identici (es. se l’outcome primario era "la mortalità" nella valutazione di stent o della rivascolarizzazione in cardiologia).

Per ogni report sono stati ricercati nei titoli i termini “safety” o correlati (tossicità, effetti o eventi avversi). Inoltre, è stato valutato se erano riportati i parametri definiti da Ioannidis e Lau: 1) dati numerici di effetti avversi per ogni gruppo del trial invece di informazioni generiche; 2) gradi di severità; 3) eventi avversi di grado severo per gruppo del trial; 4) abbandoni dello studio a causa dell’insorgenza di eventi avversi per gruppo del trial con la descrizione degli eventi.
In un secondo step, l’attenzione è stata focalizzata sulla sezione dedicata ai risultati (testo, figure e tabelle). É stato valutato se erano state applicate restrizioni nel riportare i dati relativi di safety, ad esempio solo gli eventi avversi con una certa frequenza (es. >3% o >10% dei soggetti), gli eventi che raggiungevano una certa soglia di significatività nel confronto tra i gruppi randomizzati (es. p<0,05) o solo gli eventi più gravi.
Se venivano riportati solo gli eventi frequenti, sono stati raggruppati i valori soglia (es. in >20% dei pazienti). È stato anche stimato se i dati sulla sicurezza erano descritti per evento (es. numero di casi di angina instabile) o per paziente (es. numero di pazienti con un episodio di angina instabile), se i dati per diversi eventi avversi erano associati con criteri anatomici (es. neurologici, gastrointestinali) in un outcome composito, se venivano fornite le informazioni sulla latenza degli eventi avversi e se sono stati riportati separatamente gli eventi avversi attesi o inattesi.
È stato valutato il numero totale di test statistici per le analisi di safety e se i confronti statistici erano riportati per ogni evento avverso per gruppo, per la totalità di eventi avversi per braccio, per i pazienti con almeno un evento avverso, per apparato sistema corporeo o per gli eventi di grado severo.
Infine, sono stati valutati i dati riportati nelle tabelle e nelle figure, valutando se erano descritti per evento o per paziente, se e quanti confronti statistici erano riportati con il valore di pe se le analisi erano intention-to-treat (cioè se sono stati analizzati i dati per tutti i pazienti randomizzati).

La revisione ha incluso 133 pubblicazioni delle quali il 44,4% sul N Engl J Med, il 19,5% sul Lancet, il 15,8% su JAMA, il 14,3% sul BMJ, il 6% su Ann Intern Med e nessuno su PLoS Med.
L’82,7% degli articoli analizzava interventi farmacologici; nel 72,2% dei casi si trattava di trial multicentrici con una dimensione mediana del campione di 462 soggetti.
Nel 54,9% dei casi il lavoro era finanziato parzialmente o del tutto da industrie farmaceutiche.

Dati sulla safety riportati nel testo

Gli eventi avversi sono stati menzionati nell’abstract in 95 articoli (71,4%; range dal 47,4% per il BMJ a 84,8% per il N Engl J Med. Gli eventi avversi sono stati riportati nell’88,7% degli articoli e i dati numerici nell’84,2% (range da 57,9% per BMJ a 91,5% per NEJM).
Nel 27,1% degli articoli non sono state fornite informazioni sulla severità degli eventi avversi, mentre il 12% delle pubblicazioni riportava solo informazioni generiche. Il grado di severità era descritto in 21 articoli (15,8%), 18 dei quali menzionavano il nome della scala utilizzata. La scala principalmente impiegata era la Common Terminology Criteria for Adverse Events toxicity scale (10 articoli).

Nel 47,4% degli articoli non sono state fornite informazioni sugli abbandoni dello studio a causa dell’insorgenza di eventi avversi, la cui descrizione è riportata solo nel 12,8% dei casi.
In 43 articoli (32,3%) erano presenti alcune restrizioni dei dati riportati: in particolare, in 17 articoli sono stati descritti solo gli eventi avversi più frequenti, in 16 solo quelli di grado severo, in 5 solo quelli statisticamente significativi e in 5 era presente una combinazione di queste restrizioni.
Nelle pubblicazioni che descrivevano solo gli eventi avversi frequenti, la soglia media di frequenza era pari al 5% (min=2%; max=20%). Nell’85,7% dei casi, i risultati sulla sicurezza erano riportati per evento vs 57,1% per paziente (pazienti con >1 evento avverso) e 24,1% come outcome composito associando eventi avversi per organo.

Nel 47,4% degli articoli, era descritto l’utilizzo di almeno 1 test statistico per confrontare i dati tra i gruppi (numero mediano di test era pari a 5). Il 27,8% riportava i test statistici per ogni tipo di evento descritto. Il 38,3% degli studi forniva i dati sui confronti statistici globali, per il numero totale di eventi avversi per gruppo (9,8%), per il numero di pazienti con almeno 1 evento avverso per gruppo (15,7%), per il numero totale di eventi avversi severi per gruppo (23,5%) e per il numero di eventi avversi combinati per distretto corporeo per gruppo (9,8%).

Dati sulla safety riportati nelle tabelle e nelle figure

In totale, il 32,3% degli articoli non conteneva tabelle o figure sulla sicurezza. Nel 27,8% degli articoli, nelle tabelle erano descritti i dati numerici per evento, nel 34,4% per paziente e nell’8,9% per entrambi, mentre nel 28,9% non era possibile individuare la distinzione tra eventi e pazienti.
Su 90 articoli con almeno 1 tabella o 1 figura dedicata alla safety, i test statistici erano descritti nel 62,2% dei casi. Nel 65,6% degli articoli è stata riportata in modo chiaro nelle tabelle la popolazione considerata per l’analisi dei dati di sicurezza. In 32 studi, l’analisi era descritta come intention-to-treat.

Lo studio presenta alcuni limiti. Sono stati inclusi RCT pubblicati in 6 riviste generaliste con elevato impact factor, non prendendo in considerazione riviste mediche specialistiche o con impact factor inferiore. Inoltre, sono stati esclusi RCT con disegni specifici (fattoriale, crossover, cluster, a più bracci), in quanto i risultati di questi tipi di trial sono difficili da interpretare e riportare. Pertanto non si possono generalizzare le evidenze emerse in questa revisione sistematica a tali studi.

Nell’editoriale di accompagnamento viene sottolineato che, a fronte di piccole differenze in efficacia dei trattamenti di recente commercializzazione, le differenze in termini di sicurezza evidenziate durante gli RCT potrebbero giocare un ruolo chiave nella scelte terapeutiche.
Sono diversi i motivi per cui molti studi riportano i dati sugli eventi avversi in modo insufficiente o fuorviante:
- il disegno dello studio ignora o sottovaluta gli eventi avversi;
- la raccolta degli eventi avversi durante il trial viene trascurata;
- vengono applicate restrizioni o distorsioni nelle modalità di riportare gli eventi avversi negli studi e nella letteratura di supporto;
- le evidenze sugli eventi avversi vengono deliberatamente occultate.

La distorsione dei dati può essere anche più dannosa della restrizione. In alcuni casi, la distorsione è frutto di una manipolazione tale per cui si rilevano effetti nocivi che creano un allarme inutile. Ancora più frequente è la situazione opposta, in cui chiari conflitti di interesse tentano di nascondere i rischi. Questo tipo di distorsione si può verificare anche nella letteratura d’accompagnamento che commenta i risultati del trial, negli editoriali, nelle analisi di esperti e persino nelle linee guida che privilegiano i dati di efficacia e trascurano o distorcono quelli sulla sicurezza. La distorsione può occultare deliberatamente evidenze come nel caso del Vioxx® o del Neurontin®. In questi casi, le necessità di mercato prevalgono sull’accuratezza scientifica e sulla prudenza clinica.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: RCT, revisione sistematica, eventi avversi.

Riferimenti bibliografici
Pitrou I et al. Reporting of safety results in published reports of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2009; 169: 1756-61. Ioannidis JPA. Adverse events in randomized trials. Arch Intern Med 2009; 169: 1737-9.

Sebbene sia stato riconosciuto che la depressione e le malattie cardiache sono due disturbi comuni che spesso coesistono, il potenziale ruolo della depressione nello sviluppo di disturbi cardiovascolari è ancora controverso.

Gli obiettivi di questo studio erano: 1) identificare una coorte di soggetti non trattati per il rischio cardiovascolare, 2) analizzare l’associazione tra la depressione trattata e lo sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori; 3) valutare se l’effetto della depressione trattata su eventi rilevanti sia differente a seconda delle fasce di età.

È stata condotta un’analisi record-linkage sui database che includevano i dati su ospedalizzazioni, trattamenti farmacologici, informazioni demografiche di una popolazione di 299.866 soggetti di età ≥30 anni, in una unità sanitaria locale dell’Italia del Sud, tra il 1° gennaio e il 31 dicembre 2004.

Per confermare l’assenza di precedenti patologie cardiovascolari (definita da mancata ospedalizzazione per cause cardiovascolari e nessuna esposizione precedente a terapie cardiovascolari e antidiabetiche) sono stati interrogati i database nei 12 mesi precedenti l’index date.
Per i pazienti esposti alla terapia antidepressiva, l’index date era la data della prima prescrizione. Per i soggetti non esposti ad antidepressivi, invece, l’index date corrispondeva alla prescrizione di qualsiasi farmaco diverso da trattamenti cardiovascolari o antidiabetici.
La depressione è stata definita in termini di esposizione ad almeno 3 prescrizioni di antidepressivi (SSRI, triciclici; altri antidepressivi) entro l’anno identificato.

I pazienti sono stati seguiti a partire dall’index date fino a 2 anni o fino al verificarsi di eventi quali: la mortalità totale, la prescrizione di eventuali farmaci cardiovascolari o antidiabetici, il ricovero con diagnosi cardiovascolare, un composito dei 3 eventi precedenti.
I risultati erano espressi come hazard ratio (HR), con un intervallo di confidenza (CI) al 95% all'interno delle categorie di età 30-49, 50-60, > 61 anni.

Sono stati identificati 105.573 soggetti senza trattamento del rischio cardiovascolare al basale con un'età media di 49,2 anni. Di questi, 1.129 (1,1%) erano stati esposti ad un trattamento cronico per la depressione.
I soggetti esposti ad antidepressivi erano più anziani rispetto ai non esposti (53,5 vs 49,1 anni; p <0.001). L'uso di antidepressivi era più frequente nelle donne rispetto agli uomini (1.4 vs 0.7%, p <0,001).
La maggior parte dei soggetti (41,4%) era stata trattata con SSRI seguiti dai triciclici (37%). Tra i soggetti esposti agli antidepressivi il 47.7%, il 19% e il 33,3% avevano un’età rispettivamente di 30-49 anni, 50-59 anni e ≥60 anni.

La percentuale di pazienti che presentava un composito dei 3 eventi valutati (mortalità da tutte le cause, ricovero per disturbi cardiovascolari, nuove prescrizioni di farmaci cardiovascolari) era significativamente più elevata tra i pazienti con depressione trattata rispetto al gruppo di confronto senza depressione (HR 1,62; 95% CI 1,44-1,82, p <0,001).

La percentuale di soggetti che aveva ricevuto nuove prescrizioni di farmaci cardiovascolari è stata significativamente più elevata tra i soggetti precedentemente esposti ad antidepressivi rispetto ai non esposti (16,5 vs 8,6%, p <0,001).
Il rischio aggiustato di ricevere una nuova prescrizione di farmaci cardiovascolari tra i pazienti già trattati con antidepressivi è stato 1,38 (1,20-1,60, p <0,001). Anche se questa differenza era presente in tutte le categorie di età, non ha raggiunto un valore statisticamente significativo tra gli anziani ≥60 anni.

La depressione ha aumentato il rischio di ricevere antidiabetici (HR 1.89; 1,34 - 2,66), statine (HR 1,87; 1,53-2,29) e antipertensivi (HR 1,25; 1,07-147) rispetto ai pazienti non esposti agli antidepressivi.
In tutte le classi di età, tra i pazienti esposti ad antidepressivi, è stato dimostrato un aumento del rischio di ricevere nuovi trattamenti. Questa differenza era più evidente tra i gruppi più giovani, il che probabilmente rifletteva anche l'elevato tasso di prescrizione tra gli anziani non esposti al trattamento antidepressivo.
Per quanto riguarda le classi di antidepressivi prescritti, gli SSRI e i triciclici, ma non altri antidepressivi, sono stati indipendentemente associati ad un aumento del 78% (HR 1,78; 1,37-2,32) e del 37% (HR 1,37; 1,03-1,82) della probabilità di ricevere antipertensivi.
Il rischio di trattamento del diabete aumentava di circa 2 volte solo con l'esposizione a SSRI (HR 2,09; 1,15-3,79).
È stata anche rilevata un’associazione statisticamente significativa tra l'uso di tutti i tipi di antidepressivi e l'esposizione alle statine.

Durante i 2 anni di follow-up, la mortalità è stata dello 0,8%. Sugli 884 pazienti deceduti, 850 non erano stati esposti a antidepressivi rispetto a 34 esposti. Il rischio aggiustato di morte (HR) tra i pazienti esposti a farmaci antidepressivi era di 1,88 (1,33 - 2,66).
Considerando la popolazione stratificata per età, l’analisi ha evidenziato che vi era un aumento della mortalità da tutte le cause in tutte le fasce di età ma, come previsto, solo nei pazienti anziani è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa (3,3% vs 8,2%). Lo stesso valeva per l’insieme dei ricoveri e delle procedure per disturbi cardiovascolari.

Tra i limiti dello studio è stato evidenziato come non sia possibile determinare con precisione se l’associazione tra depressione e esiti cardiovascolari maggiori sia mediata dalla condizione di depressione o sia correlata al trattamento della patologia.

Conflitto di interesse: non dichiarato; lo studio è stato in parte finanziato dal progetto RIACE (Rischio assoluto Cardiovascolare-Epidemiologia) supportato dall’AIFA.

Parole chiave: depressione, rischio cardiovasculare, studio di coorte.

Riferimento bibliografico
Monte S et al. Antidepressants and cardiovascular outcomes in patients without known cardiovascular risk. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65:1131–38.

L’editoriale di accompagnamento allo studio rileva che più della metà dei pazienti hanno sviluppato un aumento di peso del 7%. Sono state osservate anche alterazioni significative dei valori lipidici e di altri parametri metabolici, soprattutto con olanzapina.
I risultati di questo studio confermano, quindi, i dati provenienti da studi precedenti sul fatto che i bambini e gli adolescenti sono più vulnerabili all’insorgenza di eventi avversi metabolici e all’aumento di peso indotto dai farmaci antipsicotici. Un aumento di peso importante in età giovanile e alterazioni significative del profilo lipidico potrebbero avere conseguenze sulla salute a lungo termine. L’uso crescente e diffuso di antipsicotici in bambini e adolescenti dovrebbe quindi essere riconsiderato.
È importante sottolineare che l’evidenza clinica per l’uso di farmaci antipsicotici proviene in gran parte da ricerche sponsorizzate dall’industria. Considerate le recenti evidenze che sostengono l’influenza dell’industria farmaceutica sulle pratiche prescrittive sarebbe necessario che fossero realizzati studi su larga-scala, condotti in maniera indipendente, per stabilire sicurezza e benefici a lungo termine dei trattamenti antipsicotici in bambini e adolescenti. Finchè questi dati non saranno disponibili, è essenziale prendere in considerazione trattamenti meno rischiosi e porre attenzione alle variazioni dei parametri metabolici

Conflitto di interesse: molti autori dichiarano di aver ricevuto compensi per consulenze o seminari da aziende farmaceutiche produttrici dei farmaci esaminati nello studio. Gli autori dell’editoriale non hanno conflitti di interesse.

Parole chiave: antipsicotici di seconda generazione, rischio cardiometabolico, studio di coorte.

Riferimenti bibliografici
Correll C et al. Cardiometabolic risk of second-generation antipsychotic medications during first-time use in children and adolescents. JAMA 2009;302:1765-71
Varley CK, McClellan J. Implication of marked weight gain associated with atypical antipsychotic medications in children and adolescents. JAMA 2009; 302: 1811-12.

Lo studio, multicentrico (83 centri in 20 Stati), ha valutato la terapia di mantenimento con pemetrexed in pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule avanzato di stadio IIIB e IV.

I criteri d’inclusione erano: età ≥18 anni; aspettativa di vita stimata ≥12 settimane; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 o 1; diagnosi istologica o citologica, prima della terapia d’induzione, di cancro del polmone non a piccole cellule di stadio IIIB o IV; adeguata funzione d’organo. I pazienti non dovevano aver avuto una progressione della malattia durante 4 cicli di terapia di 21 giorni con uno dei seguenti regimi di chemioterapici: gemcitabina-carboplatino, gemcitabina-cisplatino, placlitaxel-carboplatino, paclitaxel-cisplatino, docetaxel-carboplatino, o docetaxel-cisplatino. I criteri d’esclusione sono stati: un precedente tumore diverso da quello del polmone non a piccole cellule; l’incapacità di assumere corticosteroidi, acido folico o vitamina B12; la presenza di una cardiopatia non controllata; la presenza di metastasi al cervello progressive; la ritenzione di fluido incontrollata; la gravidanza o l’allattamento.

I pazienti sono stati arruolati non prima di 21 giorni e non dopo 42 giorni dall’ultimo ciclo di terapia d’induzione, e sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere pemetrexed 500 mg/m2 ev, o placebo; entrambi i gruppi hanno ricevuto la migliore terapia di supporto durante i cicli di 21 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto vitamina B12, supplementazione di acido folico, e profilassi con desametasone. Il trattamento è stato protratto fino alla progressione della malattia ed è stata consentita una sola diminuzione della dose. Entro 4 settimane dall’ingresso nello studio sono state eseguite tramite TAC o RMN le misurazioni basali del tumore.

L’end point primario era la sopravvivenza libera da progressione. Gli obiettivi secondari sono stati: la sopravvivenza totale, la percentuale di risposta oggettiva del tumore, la sicurezza e gli outcome riferiti dal paziente.
La risposta del tumore è stata valutata ogni due cicli secondo i Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ed e stata valutata come un’ulteriore riduzione della dimensione del tumore rispetto alla risposta alla terapia d’induzione (completa, parziale o malattia stabile). È stata inoltre calcolata la percentuale di controllo della malattia (risposta parziale e completa + malattia stabile).

Tra marzo 2005 e luglio 2007, 663 pazienti sono stati randomizzati a ricevere pemetrexed (n=441) o placebo (n=222). I gruppi erano ben bilanciati in termini di fattori prognostici e altre caratteristiche di base: 1/3 dei pazienti aveva ≥65 anni, 3/5 avevano un ECOG performance status di 1, circa 3/4 avevano un’istologia tumorale non squamosa. La mediana del numero di cicli di terapia è stata 5 (range 1-55) nel gruppo pemetrexed e 3,5 (1-46) in quello placebo.
La percentuale d’interruzione del trattamento per gli effetti tossici farmaco-correlati è stata 5% nel gruppo pemetrexed e 1% in quello placebo; quella dei pazienti che hanno richiesto la riduzione della dose, rispettivamente 5% e 1%.

La mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente maggiore nel gruppo pemetrexed rispetto a quello placebo (4,3 mesi, CI 95% 4,1-4,7 vs 2,6 mesi 1,7-2,8; HR 0,5, 0,42-0,61; p<0,0001).
Anche la mediana della sopravvivenza complessiva è risultata maggiore nel gruppo pemetrexed rispetto a quello placebo (13,4 mesi, CI 95% 11,9-15,9 vs 10,6 mesi 8,7-12,0; HR 0,79, 0,65-0,95; p=0,012). Risultati coerenti sono stati rilevati misurando la percentuale di risposta del tumore (6,8% vs 1,8%, rispettivamente nei gruppi pemetrexed e placebo; p=0,005).

Valutando l’effetto del trattamento in funzione dell’istologia tumorale è emerso che i pazienti con istologia non squamosa hanno avuto risultati migliori (HR 0,44; CI 95% 0,36-0,55 per la sopravvivenza libera da progressione; HR 0,70; 0,56-0,88, per la sopravvivenza complessiva) rispetto a quelli con istologia squamosa (HR 0,69; 0,49-0,98, per la sopravvivenza libera da progressione; HR 1,07; 0,77-1,50, per la sopravvivenza complessiva).

Ventidue pazienti sono deceduti durante lo studio o entro 30 giorni dall’ultima dose (12 nel gruppo pemetrexed e 10 in quello placebo), ma nessun decesso è stato considerato farmaco-correlato.
La percentuale degli effetti tossici farmaco-correlati di grado 3 o 4 è risultata significativamente più alta nel gruppo pemetrexed rispetto a placebo (16% vs 4%; p<0,0001), ed includeva la fatigue (p=0,001) e la neutropenia (p=0,006). Non è stata rilevata alcuna differenza nell’incidenza degli effetti tossici farmaco-correlati di grado 3 o 4 tra i pazienti che hanno ricevuto un numero di cicli di pemetrexed ≥6 o ≥10 rispetto a quelli che ne hanno ricevuti <6. Rispetto al gruppo placebo, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con pemetrexed ha ricevuto trasfusioni (10% vs 3%; p=0,003) e eritropoetine (6% vs 2%; p=0,017).

Il 51% dei pazienti nel gruppo pemetrexed e il 67% (p=0,0001) del gruppo placebo hanno ricevuto terapia sistemica dopo l’interruzione del trattamento; il docetaxel è stato il farmaco maggiormente utilizzato.

Nell’editoriale di accompagnamento viene sottolineato che alla luce delle indicazioni dell’EMEA, della FDA e dei risultati degli studi disponibili è possibile definire due possibili strategie terapeutiche: la terapia di mantenimento è un opzione utile per i pazienti con malattia stabile o risposta alla chemioterapia di prima linea che hanno tollerato la chemioterapia basata sui composti del platino, che hanno mantenuto un buon performance status e che intendono continuare la terapia; la terapia con farmaci di seconda linea al momento della progressione della malattia è un’alternativa appropriata per i pazienti che hanno manifestato una sostanziale tossicità durante i trattamenti di prima linea o che desiderano un intervallo libero da trattamenti.