La leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML), una patologia demielinizzante del sistema nervoso centrale ad elevata mortalità, potrebbe costituire una reazione avversa (ADR) di classe dei nuovi farmaci immunomodulatori biologici.

Lo scopo di questo studio è stato quello di raccogliere e confrontare i casi di PML indotta da farmaco riportati nei principali database internazionali di segnalazione spontanea di ADR e in letteratura per identificare i principi attivi associati a questo evento.

I casi di PML indotta da farmaco sono stati ricercati in due database di segnalazione spontanea di ADR (US FDA-AERS e WHO-VigiBase). Per ognuno dei casi identificati, sono stati registrati data dell’evento, dati anagrafici del paziente (età e sesso), indicazione terapeutica, farmaci ritenuti sospetti dal segnalatore e il paese di origine del segnalatore. Per stabilire la correlazione tra PML e farmaco sono state analizzate le coppie farmaco-reazione in termini di caratteristiche del paziente, patologie di base e farmaci concomitanti.

I farmaci sospetti sono stati suddivisi in quattro gruppi principali: 1) anticorpi monoclonali (MAbs), 2) farmaci anti-HIV, 3) farmaci immunosoppressori convenzionali, 4) altri (compresi antineoplastici, anti-infettivi differenti da antivirali anti-HIV e tutti i farmaci appartenenti alle classi terapeutiche scarsamente rappresentate). Per fornire elementi aggiuntivi nella valutazione della relazione fra gruppo terapeutico e ADR, gli autori hanno classificato le segnalazioni di PML come “singole”, quando solo un farmaco era riportato come sospetto, o “multiple”, quando due o più farmaci erano considerati sospetti per lo stesso caso. Per valutare le differenze tra le percentuali dei casi singoli e multipli in ogni gruppo terapeutico, è stato utilizzato il test del chi-quadrato.

Per raccogliere i dati pubblicati in letteratura, sono stati riportati i case report e case series di PML presenti in MEDLINE ad ottobre 2008. Per consentire un confronto con i risultati ottenuti nell’analisi dei database, i casi recuperati in letteratura sono stati classificati in due gruppi secondo la data di pubblicazione: 1) precedenti il 2004 e 2) 2004-ottobre 2008.

Nel database FDA-AERS sono stati registrati complessivamente 214 casi (436 coppie farmaco-reazione), 118 (251 coppie farmaco-reazione) nel WHO-VigiBase e 140 in MEDLINE (169 coppie farmaco-reazione pubblicate prima del 2004 e 53 dal 2004 al 2008).

I gruppi terapeutici più frequentemente coinvolti nei casi di PML sono stati gli anticorpi monoclonali (MAbs), i farmaci immunosoppressori convenzionali e i farmaci anti-HIV. Differenze significative tra i gruppi terapeutici sono state osservate nei casi con un singolo farmaco sospetto [chi-quadrato complessivo=47.19 in FDA-AERS (p<0.0001) e 32.72 in WHO-VigiBase (p<0.0001)]. Questa differenza era dovuta principalmente ai MAbs, che sono stati riportati più spesso nei casi come singoli farmaci sospetti [chi-quadrato=44.17 (p<0.0001) e 30.05 (p<0.0001), rispettivamente]. Gli altri gruppi terapeutici contenevano farmaci riportati più spesso come farmaci sospetti multipli, senza differenze significative fra di loro.

Per quanto concerne la classificazione in farmaci sospetti “singoli” vs “multipli” per principi attivi specifici, rituximab (28 vs 18 in FDA-AERS e 20 vs 9 in WHO-VigiBase) e natalizumab (9 vs 4 e 4 vs 3 rispettivamente) rappresentavano pressoché l’intero gruppo di MAbs. Il rapporto maschio/femmina nei pazienti con PML indotta da farmaco è stato di circa 1 in tutte le fonti; l’età media dei pazienti era simile nei database di segnalazione spontanea e in letteratura con un range che variava dai 51 anni nel WHO-VigiBase ai 45 anni in MEDLINE prima del 2004.

Quando sono state valutate le patologie concomitanti dei pazienti, è stato osservato un numero elevato di casi di PML indotta da farmaco nei pazienti affetti da HIV, in particolare nei database di segnalazione spontanea: 58 (27%) in FDA-AERS e 23 (19%) in WHO-VigiBase, mentre solo 3 casi (10%) in MEDLINE tra il 2004 e il 2008. Le patologie di base più frequenti sono risultate quelle linfoproliferative (28%), seguite dalle patologie autoimmuni (20%) e dai trapianti (5-10%).

I limiti dello studio sono legati all’uso dei database di segnalazioni spontanee di ADR: 1) mancanza di dettagli utili per la valutazione della causalità tra farmaco e reazione, 2) bias generale di sotto-segnalazione, 3) sovra-segnalazione di farmaci coinvolti in interventi regolatori per problemi di sicurezza (notoriety bias), 4) dipendenza dalla frequenza di segnalazione dal periodo totale di commercializzazione del farmaco (effetto Weber) e 5) bassa qualità dei dati (es. dati mancanti, segnalazioni duplicate).

Un altro possibile aspetto critico dell’analisi consiste nella suddivisione fra farmaci immunosoppresori convenzionali e MAbs. I farmaci immunosoppressori sono stati associati con maggior frequenza a malattie linfoproliferative (es. leucemia) e malattie autoimmuni (es. sclerosi multipla, psoriasi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico). In passato, la PML non è mai stata associata a malattie autoimmuni, e non è mai stata considerata una ADR da farmaci immunosoppressori convenzionali. Dall’altro lato, la PML sta diventando un problema cruciale per i nuovi farmaci immunosoppressori, specialmente per i MAbs. Questo cambiamento potrebbe certamente essere spiegato dalla disponibilità di metodi più efficaci per la diagnosi della PML da una migliore conoscenza di questo argomento, ma ciò potrebbe essere spiegato anche dal fatto che la PML potrebbe essere una reazione avversa specifica degli anticorpi monoclonali.

Parole chiave: immunomodulatori biologici, PML, analisi post-marketing.

Riferimento bibliografico
Piccinni C et al. Stronger association of drug-induced progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) with biological immunomodulating agents. Eur J Clin Pharmacol 2009; DOI 10.1007/s00228-009-0739-z.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato. Gli autori dichiarano di aver offerto consulenza nelle cause legali contro le ditte produttrici di gabapentin.

Parole chiave: gabapentin, uso off-label, reporting bias.

Riferimento bibliografico
Vedula SS et al. Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use. N Engl J Med. 2009; 361: 1963-71.

A differenza di quanto attualmente raccomandato (cioè l’interruzione dei secretagoghi dopo l’avvio della terapia insulinica), i dati di questo studio suggeriscono un effetto clinicamente rilevante dell’associazione insulina-secretagoghi, anche nei pazienti con una lunga storia di malattia in cui la disfunzione delle cellule beta potrebbe essere anticipata.

I pazienti di questo studio hanno raggiunto un buon controllo glicemico usando un solo antidiabetico orale in associazione ad insulina. Questa terapia potrebbe quindi essere più conveniente rispetto all’associazione di più antidiabetici orali alla terapia insulinica, ipotesi suffragata dall’elevata compliance registrata.

I punti deboli dello studio potrebbero risiedere, oltre che nella limitata ampiezza del campione, nella presenza in alcuni pazienti (7%) di una malattia autoimmune confermata dalla presenza di anticorpi verso GAD. È possibile infatti che i pazienti senza segni di autoimmunità possano aver avuto una miglior risposta all’associazione insulina+metformina rispetto a quella insulina+secretagogo.
Il rischio di ipoglicemia severa con insulina+repaglinide era molto simile a quello osservato nell’ACCORD trial, in cui tra l’altro si sollevavano problemi di sicurezza sulla terapia combinata con più antidiabetici orali (vedi “SIF-Farmaci in evidenza” n. 8 del 15-02-2008, n. 17 del 01-07-2008). Una modifica del trattamento ipoglicemizzante dovrebbe essere considerato nei pazienti che sono andati incontro ad episodi di ipoglicemia frequenti o gravi a seguito di trattamento con insulina+secretagogo.

Gli autori dello studio definiscono promettente l’abbassamento di 1-2 punti percentuali della concentrazione di HbA1c riscontrato: già nello studio UKPDS (N Engl J Med 2008;359:1577-89) una differenza di 0,9 punti percentuali era stata associata ad un miglioramento degli outcome clinici.

Questi risultati non bastano per trarre conclusioni sugli outcome a lungo termine, però indicano   che la riduzione della concentrazione di HbA1c ha di per sé degli effetti benefici micro- e macrovascolari senza effetti avversi sulla mortalità (come suggerito dallo UKPDS e da recenti metanalisi) (vedi “SIF-Farmaci in evidenza” n. 39 del 01-07-2009), quindi le strategie terapeutiche testate potrebbero essere utili nei pazienti non obesi affetti da diabete di tipo 2, con un controllo quasi ottimale della glicemia dopo un anno.

Tuttavia, l’editoriale di accompagnamento si chiede quali siano in realtà gli outcome cardiovascolari. Mentre non esistono trial placebo-controllati con dati conclusivi sugli effetti a lungo termine di repaglinide su outcome cardiovascolari, la prevenzione del guadagno ponderale con metformina in pazienti sovrappeso che assumono insulina può ridurre il rischio di malattie cardiovascolari, come evidenziato dallo studio HOME (di cui l’editorialista è autore) (vedi “SIF-Farmaci in evidenza” n. 34 del 15-04-2009). 
Questo effetto della metformina (versus repaglinide) sul peso è promettente perché è noto che un aumento del BMI da 25 a 27  aumenta il rischio di malattia cardiovascolare in presenza di diabete di tipo 2. Continuare la somministrazione di metformina dopo l’introduzione dell’insulina nei pazienti diabetici ma non obesi potrebbe non solo ridurre il peso ma avere anche effetti cardiovascolari benefici a lungo termine. Qualora la metformina fosse controindicata, repaglinide potrebbe essere un’alternativa ragionevole, almeno per 1 anno.

Conflitto di interesse: lo studio è stato finanziato dalla Novo-Nordisk e dal Clinical Development Foundation at Steno Diabetes Center.

Parole chiave: metformina, replaglinide, RCT.

Riferimenti bibliografici
Lund SS et al. Combining insulin with metformin or an insulin secretagogue in non-obese patients with type 2 diabetes: 12 month, randomised, double blind trial. BMJ 2009;339:b4324 doi:10.1136/bmj.b4324.
Kooy A et al. Continuation of metformin after introduction of insulin in type 2 diabetes. BMJ 2209;339:b4227doi: 10.1136/bmj.b4227.

Le evidenze che supportano l’associazione di regimi specifici a base di insulina alla terapia orale del diabete di tipo 2 sono limitate.
Nella prima fase di questo studio (4-T, Treating to Target in Type 2 Diabetes; Holman RR et al. N Engl J Med 2007; 357: 1716-30) è stato valutato se, in pazienti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico non ottimale nonostante la terapia con metformina e sulfonilurea alle dosi massime tollerate, l’associazione di un analogo dell’insulina basale, prandiale o bifasica migliorasse in maniera rilevante i livelli di emoglobina glicata dopo un follow-up di 1 anno. Sebbene l’intensificazione della terapia con insulina abbia ridotto i livelli di emoglobina glicata, non è risultato chiaro quale fosse il regime terapeutico idoneo per meglio raggiungere i target glicemici (McMahon GT, Dluhy RG. N Engl J Med 2007;357:1759-61).

In questa sede vengono presentati i risultati a 3 anni dello studio 4-T in cui sono stati confrontati i tre regimi a base di insulina nei quali la sulfanilurea veniva sostituita da un secondo tipo di insulina se i valori di emoglobina glicata non rimanevano ≤6,5%.
Nello studio sono stati inclusi pazienti ≥18 anni con una diagnosi di diabete mellito di tipo 2 da almeno 1 anno, mai trattati con insulina, provenienti da 58 cliniche del Regno Unito e dell’Irlanda. Tutti i pazienti dovevano avere livelli di emoglobina glicata compresi tra il 7 ed il 10% durante la terapia con le massime dosi tollerate di metformina e sulfanilurea da almeno 4 mesi. Tra i criteri di esclusione era prevista la storia di utilizzo di tiazolidindioni o una triplice terapia con antidiabetici orali.
I pazienti sono stati randomizzati a insulina bifasica aspart 2 volte/die, insulina aspart prandiale 3 volte/die o a insulina basale detemir 1-2 volte/die. Durante il primo anno dello studio, la sulfanilurea è stata sostituita con un secondo tipo di insulina solo in presenza di un’iperglicemia inaccettabile (emoglobina glicata >10% o >8% in due misurazioni a distanza di 24 settimane) o se i livelli basali di emoglobina glicata non scendevano al di sotto di 6,5%. Dopo il primo anno di terapia i pazienti sono stati valutati ogni 3 mesi. L’ipoglicemia, classificata in funzione della severità, era di grado 1 o sintomatica (glicemia ≥56 mg/dl), di grado 2 o minore (<56 mg/dl) e di grado 3 o maggiore (richiesto assistenza da parte di una terza persona).

L’outcome primario dello studio era rappresentato dai livelli di emoglobina glicata. Come outcome secondari sono stati valutati: la percentuale di pazienti con emoglobina glicata ≤6,5%, pazienti con emoglobina glicata ≤6,5% ma senza ipoglicemia di grado ≥2, aumento di peso, profilo glucidico misurato in estemporanea, percentuale di pazienti che richiedeva una seconda insulina, rapporto albumina-creatinina e qualità della vita.

Un totale di 708 pazienti sono stati randomizzati ad insulina bifasica (n=235), a insulina prandiale (n=239) ed a insulina basale (n=234). L’età media dei pazienti era di 61,7 anni e la durata mediana del diabete era di 9 anni.
I valori mediani dell’emoglobina glicata erano omogenei dopo 1 anno dall’inclusione e sono rimasti stabili in tutti i gruppi, con livelli totali pari al 6,9% a 3 anni (95% CI 6,8%-7,1%), senza alcuna differenza tra i gruppi (p=0,28). A 3 anni, la riduzione media di emoglobina glicata rispetto ai valori rilevati all’inclusione è stata dell’1,3% nel gruppo ad insulina bifasica, 1,4% nel gruppo ad insulina prandiale e dell’1,2% nel gruppo di ad insulina basale.

Per quanto riguarda gli outcome secondari, valori ≤6,5% di emoglobina glicata sono stati raggiunti da meno pazienti nel gruppo ad insulina bifasica (31,9%) rispetto a quello ad insulina prandiale (44,7%) e ad insulina basale (43,2%). Inoltre, una maggiore riduzione media dei livelli di glucosio post-prandiale è stata osservata nel gruppo ad insulina prandiale rispetto al gruppo ad insulina bifasica e basale. In tutti i gruppi è stato rilevato un aumento del peso ma con un incremento maggiore nel gruppo bifasico e prandiale rispetto al gruppo trattato con insulina basale. 
I pazienti che richiedevano un secondo tipo di insulina ricevevano dosi medie giornaliere di insulina più alte. La frequenza di ipoglicemia di grado ≥2 è simile nei tre gruppi durante il secondo e il terzo anno dello studio e non differiva significativamente nel terzo anno. Il tasso più alto di ipoglicemia si è registrato nel gruppo ad insulina prandiale, mentre il più basso nel gruppo di insulina basale. Il numero medio di eventi ipoglicemici/paziente/anno era di 3 nel gruppo bifasico, 5,5 nel gruppo prandiale ed 1,7 nel gruppo ad insulina basale. Nessuno degli altri outcome secondari mostrava differenze rilevanti tra i gruppi.

Durante lo studio, 19 pazienti sono deceduti (7 nel gruppo bifasica, 9 prandiale, 3 basale, p=0,23), 14 dei quali per patologie cardiovascolari (4 bifasica, 9 prandiale, 1 basale, p=0,002). Il tasso di pazienti con reazioni avverse gravi è stato più alto nel gruppo ad insulina bifasica (p=0,01). Nessuna altra differenza sul profilo di sicurezza dei trattamenti è stata rilevata.

Gli antibiotici sono tra i farmaci più utilizzati in gravidanza dal momento che la cura di stati infettivi è fondamentale per la salute di madre e bambino. Sebbene alcune classi di antibiotici siano considerate relativamente sicure in gravidanza, ad oggi non esistono studi su larga scala che abbiano valutato il rischio e la sicurezza di molte classi di antimicrobici.

L’obiettivo di questo studio caso-controllo è stato valutare l’associazione tra difetti congeniti selezionati ed esposizione ad antibiotici durante le prime fasi della gravidanza (da un mese prima a tre mesi dopo il concepimento).

In diversi Stati degli USA sono stati selezionati come casi i nati tra il 1 ottobre 1997 ed il 31 dicembre 2003 con almeno uno dei 30 difetti congeniti maggiori identificati dal sistema di sorveglianza dei difetti alla nascita. Sono stati esclusi dallo studio i bambini con anomalie cromosomiche. È stato selezionato un gruppo di controllo composto da bambini nati sani nello stesso periodo.
Le madri dei bambini appartenenti ad entrambi i gruppi sono state intervistate telefonicamente sull’utilizzo di antibiotici in gravidanza, il momento di inizio della terapia, la durata del trattamento ma non circa il dosaggio assunto.
Sono state prese in considerazione le seguenti categorie: penicilline, eritromicina (macrolidi), nitrofurantoina, sulfonamidi, cefalosporine, chinoloni, tetracicline, altri beta lattamici, aminoglicosidi, agenti antimicobatterici, altri antibiotici o non appartenenti alle precedenti classi o non specificati. Sono stati esclusi antivirali, antifungini ed antiparassitari.

Nello studio sono state inclusi 13.155 casi e 4.941 controlli. Una bassa percentuale di donne è stata esposta a più classi di antibiotici nei giorni pre e post fecondazione: 0.6% a due classi, 0.1% a tre classi, 0.02% a quattro classi.

La classe di antibiotici maggiormente utilizzata è stata quella delle penicilline, che è risultatava associata ad un più elevato rischio di malformazioni degli arti (OR 3.1; 95% CI 1-9,4). Al secondo posto per frequenza di utilizzo vi era l’eritromicina, associata ad anencefalia (OR 2.4; 1.1-5.3) e a malformazioni degli arti (OR 2.1; 1.0-4.2).
La nitrofurantoina è stata associata ad anoftalmia o microftalmo (OR 3.7; 1.1-12.2), ipoplasia delle camere cardiache di sinistra (OR 4.2; 1.9-9.1), difetti del setto interatriale (OR 1.9; 1.1-3.4), labiopalatoschisi (OR 2.1; 1.2-3.9).

L’impiego delle sulfonamidi è stato correlato a diversi tipi di malformazioni rispetto agli altri antibiotici: anencefalia (OR 3.4; 1.3-8.8), ipoplasia delle camere cardiache di sinistra (OR 3.2; 1.3-7.6), coartazione aortica (OR 2.7; 1.3-5.6), atresia delle coane (OR 8; 2.7-23.5), malformazioni degli arti (OR 2.5; 1.0-5.9), ernia diaframmatica (OR 2.4; 1.1-5.4).

Con l’impiego di cefalosporine è stato rilevato un aumento statisticamente significativo del rischio di difetti del setto interatriale (OR 1.9; 1.1-3.2). A fronte di una bassa esposizione ai chinoloni, è stata comunque osservata una correlazione con la tetralogia di Fallot (OR 3.7; 1.3-10.5).

L’uso delle tetracicline è stato riportato in 36 casi e 6 controlli ed è stato rilevato un OR di 2.2 (0.8-5.9) per le anomalie cardiache, di 3.5 (1.0-12.6) per i difetti all’efflusso ventricolare, di 1.8 (0.5-6.2) per i difetti settali e di 2 (0.6-6.7) per la labiopalatoschisi.

Lo studio caso-controllo di tipo retrospettivo, non è in grado di determinare la correlazione causale tra esposizione e difetti alla nascita ma può rilevare solo delle associazioni. Inoltre, la determinazione della causa dei difetti congeniti non è di univoca interpretazione, dal momento che ogni difetto può avere più di una causa, così come difetti che possono sembrare tra loro indipendenti possono avere un’unica causa. Un altro limite dello studio è l’impossibilità di stabilire se il difetto è stato causato dall’esposizione all’antibiotico piuttosto che dall’infezione sottostante.

Conflitto di interesse: nessuno riportato.

Parole chiave: antibiotici, gravidanza, studio caso-controllo.

Riferimento bibliografico
Crider KS et al. Antibacterial medication use during pregnancy and risk of birth defects: National Birth Defects Prevention Study. Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:978-85.

La sepsi grave e lo shock settico sono due delle principali cause di morte nei pazienti ospedalizzati, con una mortalità compresa tra il 20 e il 54%. Alcuni progressi terapeutici, tra cui una precoce ed adeguata terapia antibiotica, una precoce terapia goal-directed, i corticosteroidi e la proteina C umana ricombinante attivata o drogrecogin alfa (attivato), hanno portato allo sviluppo delle linee guida Surviving Sepsis Campaign (SSC, Dellinger RP et al. Intensive Care Med 2004; 30: 536-55; Dellinger RP et al. Crit Care Med 2008; 36: 296-327), come parte di un piano finalizzato a ridurre la mortalità da sepsi grave di un 25% nel 2009. Gli autori di questo studio avevano già dimostrato la possibilità di migliorare la compliance con le linee guida SSC e di migliorare i risultati attraverso un programma educazionale multicentrico basato sulle stesse linee guida (Edusepsis study, Ferrer et al. JAMA 2008; 299: 2294-303).
L’obiettivo principale dello studio è stato analizzare l’impatto dei trattamenti per la sepsi grave sulla mortalità ospedaliera in tutti i pazienti inclusi nei tre periodi dello studio Edusepsis (periodo pre-educazionale, periodo post-educazionale e follow-up a lungo termine).

Lo studio, osservazionale, prospettico e multicentrico, ha coinvolto pazienti con sepsi grave o shock settico ricoverati presso 77 centri di terapia intensiva che avevano partecipato in Spagna allo studio Edusepsis. Sono stati esclusi i pazienti per i quali non è stato possibile determinare il momento di insorgenza della sepsi grave. Quest’ultima era definita come sepsi associata a disfunzione d’organo non spiegata da altre cause. La diagnosi di sepsi era fatta in base ai seguenti criteri: disfunzione respiratoria (infiltrato polmonare bilaterale con PaO2/FiO2 <300), disfunzione renale (flusso urinario <0,5 ml/kg/h per almeno 2 ore o creatinina >2,0 mg/dl), anomalie della coagulazione (INR >1,5 o PTT >60s), trombocitopenia (conta piastrinica <100000 ml-1), iperbilirubinemia (bilirubina totale >2,0 mg/dl), ipoperfusione (lattato >18 mg/dl) o ipotensione (pressione sistolica <90 mmHg, pressione arteriosa media <65 mmHg o riduzione della pressione sistolica >40 mm Hg rispetto al basale). Lo shock settico era definito come insufficienza circolatoria acuta (pressione sistolica <90 mm Hg, pressione arteriosa media <65 mmHg o riduzione della pressione sistolica >40 mmHg rispetto al basale) nonostante un’ adeguata infusione di liquidi.

Sono state registrate le seguenti variabili cliniche: età, sesso, punteggio APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II), collocazione dei pazienti al momento della diagnosi di sepsi, origine dell’infezione, livello basale di lattato, disfunzione d’organo alla diagnosi di sepsi e mortalità ospedaliera. Durante le prime 24 ore di sepsi sono stati registrati i 4 goal terapeutici e i quattro trattamenti inclusi nelle SSC. I goal terapeutici erano: 1) pressione venosa centrale ≥8 mmHg nel caso di ipotensione persistente nonostante infusione di liquidi e/o lattato >36 mg/dl; 2) saturazione centrale venosa di ossigeno (ScvO2) di almeno il 70% in caso di ipotensione persistente malgrado infusione di liquidi e/o lattato >36 mg/dl; 3) glicemia ≥limite inferiore del range normale ma <150 mg/dl; 4) pressione di plateau inspiratoria <30 cm H2O per pazienti sottoposti a ventilazione meccanica. I trattamenti sono stati: 1) precoce somministrazione di antibiotici ad ampio spettro, 2) infusione di liquidi per un minimo di 20 ml/kg di cristalloidi (o colloidi equivalenti) in caso di ipotensione e/o lattato >36 mg/dl, 3) steroidi a basse dosi in caso di ipotensione persistente malgrado infusione di liquidi e/o lattato >36 mg/dl; 4) drotrecogin alfa (attivato) per insufficienza multiorgano.

L’outcome primario era la mortalità ospedaliera.

Sono stati inclusi nello studio 2796 pazienti di cui 1164 (41,6%) sono deceduti prima della dimissione ospedaliera. L’età media dei pazienti era 62,2 anni e il punteggio medio di APACHE II era pari a 21,2; il 61,4% era di sesso maschile e il 62,2% presentava condizioni settiche. L’infezione più comune era la polmonite (36,5%), seguita dalle infezioni addominali (29,8%). Nelle diagnosi di sepsi grave il numero medio di insufficienze d’organo era 3, le più comuni erano insufficienza emodinamica, respiratoria e renale.

L’analisi univariata ha rivelato significative differenze tra i pazienti deceduti e quelli sopravvissuti; i primi erano più anziani e per la maggior parte di sesso maschile, tra di essi la sepsi grave nosocomiale era più comune e in generale la gravità della sepsi era maggiore.
Tutti i goal terapeutici, ad eccezione dei valori di CPV ≥8 mmHg, sono stati raggiunti più spesso nei pazienti sopravissuti rispetto a quelli deceduti (p<0.01 in tutti i casi). L’analisi dei punteggi di propensione ha mostrato che 2 delle misure raccomandate erano associate ad una diminuzione della morte in ospedale: la somministrazione di antibiotici ad ampio spettro nella prima ora di sepsi grave rispetto al non utilizzo di antibiotici nelle prime 6 ore (OR 0,67; 95% CI, 0,50-0,90, p=0.008) e la somministrazione di drotrecogin alfa (attivato) nell’insufficienza multiorgano (OR 0,59, 95% CI, 0.41-0.84, p=0.004). L’infusione di liquidi e la somministrazione di steroidi a basse dosi non ha apportato benefici.

Gli autori sottolineano che questo è stato il primo studio ad usare propensity scores per analizzare l’efficacia dei trattamenti per la sepsi grave inclusi nelle procedure SSC nella routine clinica. I dati ottenuti da un’ampia coorte di pazienti in terapia intensiva hanno dimostrato che due dei quattro trattamenti raccomandati dalle SSC erano indipendentemente associati ad una minor mortalità ospedaliera dopo aggiustamento per alcuni fattori predittivi di morte.

Il limite dello studio risiede nel suo disegno osservazionale, che non può escludere la possibilità che i risultati siano stati influenzati da fattori di confondimento quali eterogeneità case-mix o secular trends.

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato.

Parole chiave: polimialgia reumatica, glucocorticoidi, revisione sistematica.

Riferimento bibliografico
Hernández-Rodríguez J et al. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med 2009; 169: 1839-50.

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- Dispositivi medici in evidenza -

L'uso del bendaggio multistrato a compressione è al momento il trattamento standard per l’ulcera venosa degli arti inferiori. Prima del bendaggio vengono applicate sull’ulcera fasciature per prevenire eventuali aderenze alla ferita e promuoverne la guarigione. Le fasciature antimicrobiche, contenenti ad esempio iodio, miele ed argento sono diventate di uso comune per la cura dell’ulcera venosa pur essendo abbastanza costose e di efficacia incerta. Nel periodo 2006-2007, secondo il National Prescribing Centre, il costo delle fasciature per il National Health System (NHS) è stato stimato superare i 100 milioni di sterline, un quarto di questi sono stati spesi per fasciature antimicrobiche a rilascio di argento.
Scopo dello studio è stato valutare l’efficacia terapeutica ed il rapporto costo-efficacia di fasciature antimicrobiche a rilascio di argento applicate al di sotto di bendaggi multistrato a compressione.

In questo studio controllato, randomizzato e multicentrico, finanziato dal NHS Health Technology Assessment Programme, svoltosi tra marzo 2005 e novembre 2007 presso due contee inglesi, South Yorkshire e Devon, sono stati arruolati 213 pazienti con ulcera attiva nell’arto inferiore da più di 6 settimane.

I criteri di esclusione sono stati: rifiuto informato di cura, diabete mellito controllato con insulina, gravidanza, sensibilità o specifica controindicazione all’uso di argento, indice pressorio caviglia-braccio (ABI) <0.8 nell’arto ulcerato, ulcera nella gamba con diametro <1 cm, ulcere atipiche incluse quelle con sospetta malignità, coesistenza di dermatiti o vasculiti, terapia antibiotica orale o parenterale. La fasciatura è stata posizionata sotto ad un bendaggio a compressione e cambiata ogni settimana per un periodo di trattamento di 12 settimane. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere fasciatura ad azione antimicrobica (FA, 6 diversi tipi, forniti da Convatec, New Jersey, USA; Smith and Nephew, London, UK; Coloplast, Humlebaek, Denmark; Laboratoires Urgo, Chenôve, France), o non (FS, fasciatura standard a bassa aderenza senza antimicrobico da qualunque ditta) ma il tipo specifico di fasciatura è stato poi scelto dallo specialista.

Outcome primario dello studio è stato il numero di pazienti con guarigione completa dell’ulcera in 12 settimane nei due gruppi, mentre quelli secondari sono stati il tasso di guarigione a 6 e 12 mesi, il tempo di guarigione, il tasso di ricorrenza a 6 e 12 mesi, la qualità della vita (questionari EuroQol 5D e Short Form 6D), i costi e l’impiego di risorse sanitarie e le analisi di costo-efficacia dei trattamenti.

I 213 pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi: 107 sono stati randomizzati per ricevere fasciature a rilascio di argento (Urgotul® SSD (39,6%), Acticoat™ 7 (27,5%) e Aquacel® Ag (16,1%) e 106 fasciature non aderenti in viscosa (ad es. Urgotul® senza argento, Biatain™, Atrauman®, Allevyn™).
Un’alta incidenza di malattie pre-esistenti e di comorbidità è stata rilevata in quantità paragonabile in entrambe le coorti. Non sono state rilevate differenze significative fra i due gruppi nella percentuale di pazienti guariti a 12 settimane (59,6% FA vs 56,7% FS; RR=1,06 IC50=0,80-1,45), a 6 mesi (RR=1,34 IC50=0,88-2,03) e a 12 mesi (RR=1,03 IC50=0,51-2,08). Il tempo mediano di guarigione è risultato essere paragonabile (p=0.408) per FA e FS e cioè rispettivamente pari a 67 (IC50=54-80) e 58 (IC50=43-73). Tra i 185 pazienti guariti nel primo anno 24 individui (13%) hanno avuto una ricorrenza dell’ulcera (11 individui nella coorte FA e 13 nella coorte FS). I punteggi medi di utilità per EuroQol 5D e per il Short Form 6D sono risultati simili nei due gruppi a 1, 3, 6 e 12 mesi. Rispetto al gruppo FS la coorte FA ha prodotto un rapporto costo-efficacia incrementale (ICER) pari a 489.250 sterline.

Conflitto di interesse: nessuno.

Parole chiave: ulcera venosa, fasciatura antimicrobica, bendaggio a compressione.

Riferimento bibliografico
Michaels JA et al. Randomized controlled trial and cost-effectiveness analysis of silver-donating antimicrobial dressings for venous leg ulcers (VULCAN trial). Br J Surg. 2009; 96: 1147-56.

L’uso degli stent medicati è associato ad una riduzione significativa delle restenosi, tuttavia ha un rischio potenzialmente alto di trombosi intra-stent, soprattutto nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

Scopo di PASEO, uno studio italiano, prospettico, monocentrico (Ospedale SG Moscati, Avellino), randomizzato, in aperto, è stato valutare i benefici a breve e a lungo termine di stent medicati con sirolimus o paclitaxel vs stent metallici in pazienti sottoposti ad angioplastica primaria per STEMI.

Criteri d’inclusione sono stati: dolore toracico di durata superiore a 30 min; sopraslivellamento del tratto ST ≥1 mm in almeno 2 derivazioni elettrocardiografie contigue o con un presumibile nuovo blocco della branca sinistra; ricovero ospedaliero entro 12 h dall’insorgenza dei sintomi.
Sono stati esclusi i pazienti con: sanguinamento interno attivo o storia di diatesi emorragica nei 30 giorni precedenti; storia di emorragia intracranica, neoplasma intracranico, malformazione arterovenosa o aneurisma; nota allergia a sirolimus, paclitaxel, eparina, aspirina o clopidogrel; storia di stroke nei 30 giorni precedenti o qualsiasi storia di stroke emorragico; procedura chirurgica maggiore o grave trauma fisico nei 30 giorni precedenti; storia, sintomi o segni che suggeriscono una dissezione aortica; terapia trombolitica/fibrinolitica nelle 24 h precedenti; storia di trombocitopenia; retinopatia emorragica; uso di warfarin o acenocumarolo ed INR ≥2; gravidanza. Una dimensione vasale <2,25 mm è stato l’unico criterio d’esclusione angiografico.

Tutti i pazienti hanno ricevuto eparina non frazionata in bolo ev 70 U/kg + un’infusione di 1000 U/h, aspirina ev 500 mg e clopidogrel 300 mg (dose di carico). Prima della PCI primaria è stato somministrato routinariamente un inibitore delle glicoproteine IIb-IIIa. Dopo l’intervento tutti i pazienti hanno ricevuto come terapia antipiastrinica asprina 100 mg indefinitamente e clopidogrel (75 mg) per 6 mesi.
L’end pointprimario è stato la rivascolarizzazione della lesione target ad un anno di follow-up.
Gli end pointsecondari sono stati: l’incidenza combinata cumulativa della morte e/o del reinfarto; l’incidenza cumulativa della trombosi dello stent; gli eventi cardiovascolari maggiori a lungo termine (4 anni di follow-up).

Tra il 1 Ottobre 2003 ed il 31 Dicembre 2005, 270 pazienti con STEMI sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in tre gruppi simili per le caratteristiche demografiche ed anamnestiche: stent metallici (n=90), stent medicati con paclitaxel (n=90) e stent medicati con sirolimus (n=90).
La procedura è stata eseguita con successo nel 93-95% dei casi. Nel gruppo stent medicati con paclitaxel è stato osservato un più alto numero di stent per paziente (1,28 ± 0,56 vs 1,11 ± 0,35; p=0,023).

I dati di follow-up sono stati disponibili per tutti i pazienti. Quasi tutti i pazienti al follow-up di 6 mesi avevano interrotto la terapia con clopidogrel, e a 1 anno non sono state osservate differenze in termini di mortalità, reinfarto o entrambi.
Una trombosi intra-stent è stata documentata nel gruppo stent metallici e in quello stent medicati con paclitaxel, entrambi entro 30 giorni dall’angioplastica. In confronto agli stent metallici (14,4%) quelli medicati, sia con paclitaxel (4,4%; HR 0,29, 95% CI 0,095-0,89; p=0,023) che con sirolimus (3,3%; HR 0,21, 95% CI 0,006-0,75; p=0,016), sono stati associati ad una riduzione significativa della rivascolarizzazione della lesione target ad un anno di follow-up.
Inoltre, gli stent medicati sono stati associati ad un beneficio significativo in termini di eventi cardiovascolari maggiori (stent metallici 24,4%; stent medicati con paclitaxel 11,1% HR 0,42, 95% CI 0,2-0,9; p=0,025; stent medicati con sirolimus 11,1% HR 0,42, 95% CI 0,2-0,89; p=0,024).
Al follow-up a lungo termine (1233±215 giorni) non sono state osservate differenze in termini di mortalità, reinfarto o entrambi nei tre gruppi (stent metallici 21,1%; stent medicati con paclitaxel 16,7% HR 0,76, 95% CI 0,39-1,5; p=0,43; stent medicati con sirolimus 15,6% HR 0,70, 95%CI 0,35-1,4; p=0,32).
In confronto agli stent metallici (21,1%) quelli medicati sono stati associati ad una riduzione significativa della rivascolarizzazione della lesione target (stent medicati con paclitaxel 6,7% HR 0,29, 95% CI 0,12-0,73; p=0,008; stent medicati con sirolimus 5,6% HR 0,24, 95%CI 0,09-0,63; p=0,002) e degli eventi cardiovascolari maggiori (stent metallici 36,7%; stent medicati con paclitaxel 21,1% HR 0,51, 95%CI 0,29-0,9; p=0,019; stent medicati con sirolimus 21,1% HR 0,51, 95% CI 0,29-0,9; p=0,019).

Gli autori evidenziano alcuni limiti dello studio: gli stingenti criteri d’inclusione ed esclusione adottati non permettono di estendere i risultati dello studio a tutti i pazienti sottoposti ad angioplastica primaria per STEMI; la dimensione del campione relativamente piccola non consente di raggiungere una sufficiente potenza per ottenere risultati definitivi sulla sicurezza degli stent medicati in termini di mortalità, reinfarto e trombosi dello stent, nonostante il lungo follow-up; un uso più ampio dei dispositivi per la trombectomia, riducendo il “carico” trombotico, potrebbe aver influenzato i risultati di questo studio. 

È stato dimostrato che, rispetto agli stent metallici, gli stent medicati (drug-eluting stents, DES) riducono l’incidenza di restenosi in pazienti selezionati. Tuttavia, a causa dei costi legati all’ampio utilizzo di questi stent più costosi, alcuni sistemi sanitari hanno introdotto linee guida e limiti alle indicazioni d’uso di DES. Inoltre, nel settembre 2006, alcuni abstract presentati al World Congress of Cardiology (WCC) hanno sollevato la questione della sicurezza di DES, in particolare per quanto attiene alla trombosi tardiva dello stent.

Questo studio ha esaminato le pratiche di utilizzo di DES, per valutare in che misura variano a livello internazionale e quanto la controversia relativa alla trombosi dello stent abbia influito su tali pratiche.
Sono stati coinvolti i centri di 4 paesi, e sono stati esaminati i seguenti registri: APPROACH Registry (Alberta, Canada), BWGIC Registry (Belgio), Mayo Clinic PCI Registry (Rochester, Minnesota) e Scottish Coronary Revascularisation Registry (Scozia, Regno Unito). Sono stati ottenuti i dati di tutti i pazienti consecutivi sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI) tra il gennaio 2003 ed il settembre 2007, tranne per quelli provenienti dal registro belga che era disponibile da novembre 2003 a settembre 2007. Poichè nell’ottobre 2005 nel registro belga è cambiato il metodo di raccolta, i dati sono stati utilizzati solo per alcune analisi.
I dati raccolti riguardavano le caratteristiche demografiche del paziente, la presenza di diabete, l’indicazione per PCI, le caratteristiche angiografiche della lesione, inclusi il tipo di intervento, il tipo di stent, il vaso trattato e le dimensioni dello stent. Il diabete è stato definito come di tipo 1 o 2, trattato con insulina o ipoglicemizzanti orali. La presentazione clinica è stata registrata come la principale indicazione per PCI.
L’unità dell’analisi era rappresentata dalla lesione. I pazienti non sottoposti ad impianto di stent sono stati esclusi dall’analisi. La data di ogni procedura è stata registrata come mese di calendario. La percentuale totale di pazienti sottoposti ad impianto di DES è stata calcolata per paese o regione nel periodo considerato relativamente ai registri statunitense, canadese e scozzese (gennaio 2003-settembre 2007). I dati corrispondenti del registro belga erano disponibili da novembre 2003 per l’analisi complessiva e da ottobre 2005 per sottogruppi con diabete e per indicazione clinica.

Nell’analisi totale sono state incluse tutte le lesioni consecutive trattate con l’impianto di uno stent durante il periodo in studio. In totale, nelle 4 aree geografiche sono state incluse 178.504 lesioni, mentre per le analisi per sottogruppi con diabete e per indicazione clinica 118.827 lesioni. Per quanto riguarda le analisi per dimensione della lesione, sono state incluse 68.781 lesioni nell’ambito dei registri statunitense, canadese e scozzese. Soltanto nel registro scozzese è stato osservato un aumento anno dopo anno, mente negli altri 3 era presente un certo andamento costante.
Il Mayo Clinic PCI Registry ha evidenziato una rapida adozione di DES nella pratica clinica. Il picco dell’utilizzo è stato osservato nel febbraio 2005, quando il 91% delle lesioni è stato trattato con impianto di DES. In tutti i sottogruppi è stato rilevato un picco >89%. Nel registro canadese è stato riscontrato un aumento più graduale dell’utilizzo di DES con un picco nel gennaio 2006 (56% delle lesioni). Al contrario, in Scozia, si è verificata una fase prolungata di utilizzo relativamente limitato prima di un notevole aumento durante il 2005 (picco: 58% delle lesioni nel marzo 2006). Il picco più basso e tardivo si è verificato in Belgio (picco: 35% delle lesioni nel giugno 2006).
Nei registri canadese e scozzese, era evidente che la scelta di DES dipendeva dalle caratteristiche dei pazienti e delle lesioni. Al momento del picco, è stato osservato un elevato utilizzo di DES nelle lesioni a maggiore rischio di restenosi (<3 - ≥18 mm) nel 75% dei casi in Alberta, nell’87% in Scozia e nel 98% al Mayo Clinic. Tuttavia, la differenza maggiore è stata osservata nel trattamento delle lesioni a moderato rischio di restenosi (>3 - ≥18, ≤3 - <18 mm) e ancora di più in quelle con minore rischio (>3 - <18 mm). Infatti, nei registri canadese e scozzese, è stato riscontrato un minore utilizzo di DES tra questi sottogruppi. Sempre in questi 2 registri, è stato osservato un impiego maggiore nei pazienti diabetici ed un impiego minore nei pazienti con infarto del miocardio con innalzamento del tratto ST (STEMI), non osservato nel registro statunitense.
Nei casi in cui erano disponibili i dati del registro belga, sono state riscontrate marcate differenze di impiego in base alla condizione di diabete. Alla fine del 2006, non sono state osservate differenze statisticamente significative con il Mayo Clinic registry, mentre l’utilizzo di DES risultava superiore rispetto ai registri canadese e scozzese. Come osservato nei registri scozzese e canadese, l’uso di DES era relativamente inferiore in pazienti con STEMI.
Nel registro statunitense, è stata rilevata una minima riduzione dell’utilizzo di DES durante il 2005, seguita da un declino più evidente durante il 2006. La riduzione assoluta dal picco era pari al 16%, con una riduzione relativa del 18%. Rispetto agli altri registri, l’uso di DES rimaneva statisticamente significativo (>74% delle lesioni sottoposte a stent). È stata osservata una riduzione per indicazione clinica, soprattutto nei pazienti trattati per STEMI e con lesioni >3 - <18 mm.
In Canada e in Scozia, l’uso di DES è diminuito a metà del 2006. In Canada, la riduzione assoluta dal picco era pari al 19%, con una riduzione relativa del 34%. In Scozia, è stata osservata una minore riduzione assoluta (16%) e una minore riduzione relativa (28%). Al contrario, il registro belga ha evidenziato una riduzione assoluta dell’1% con una riduzione relativa del 3% durante il 2006. Alla fine del periodo in studio, l’impianto di DES è stato effettuato nel 75% delle lesioni nel Mayo Clinic, nel 42% nel centro scozzese, nel 37% in quello canadese e nel 32% in quello belga.
Lo studio ha evidenziato notevoli differenze nell’utilizzo di DES in 4 paesi, anche se una riduzione è stata osservata in tutti i registri durante il 2006 e il 2007 con tempi ed entità diversi. Erano evidenti anche marcate differenze d’uso in base all’indicazione clinica.
Nel Mayo Clinic Registry, l’aumentato utilizzo di DES corrisponde strettamente all’approvazione della Food and Drug Administration di Cypher (stent ad eluizione di sirolimus, SES, Aprile 2003) e poi di Taxus (stent ad eluizione di paclitaxel, PES, Marzo 2004). In Europa e in Canada, SES era stato autorizzato, rispettivamente, nell’aprile e nel novembre 2002, mentre PES nel gennaio e nel settembre 2003. Pertanto, il ritardo nell’utilizzo di DES non è correlato all’approvazione da parte delle autorità regolatorie.
Inoltre, l’utilizzo di DES variava all’interno del singolo sistema sanitario, per motivi economici, tipo di ospedale e priorità locali, e anche i singoli cardiologi hanno ritenuto opportuno utilizzare DES in misura diversa. Tutte queste motivazioni non spiegano però le differenze di attitudini all’impiego di DES a livello internazionale.
Lo studio, pur avendo fornito una panoramica della pratica di utilizzo di DES a livello internazionale, presenta alcuni limiti. Ad esempio, il Mayo Clinic è uno dei più importanti centri universitari, pertanto potrebbe non riflettere la reale pratica statunitense; inoltre, include pazienti provenienti da altre regioni. In una comunità di operatori relativamente più piccola, la pratica si può modificare con una velocità più rapida.
Inoltre, nello studio, è rappresentata una piccola frazione della pratica statunitense totale, rispetto alle percentuali più elevate di attività clinica inglese, canadese e belga, incluse nello studio. Pertanto, questa analisi non è completa; le percentuali di campioni variano da paese a paese ed è possibile che vengano effettuate altre pratiche, anche all’interno dello stesso paese.
Sono stati presi in considerazione i dati dei registri per ottenere una rappresentazione della pratica clinica reale e affidarsi a surrogati come le dimensioni dello stent. Tuttavia, non si possono escludere incompatibilità tra l’insieme dei dati. Nonostante ciò, le variabili cruciali sono state definite in modo consistente e determinate dalle lesioni originali e dai record dei pazienti.
Trattandosi, inoltre, di uno studio osservazionale, come con tutti gli studi di questo tipo, non è possibile essere certi che nell’analisi siano state prese in considerazione tutte le variabili importanti, nè è possibile dimostrare un collegamento causale tra un evento e i cambiamenti nella pratica.